抗腫瘤靶向藥物概述.pdf

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1、醫(yī)藥綜述MEDICALANDPHARMACEUTICALSUMMARIES抗腫瘤靶向藥物概述中圖分類號(hào)：R979．1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A文章編號(hào)：1006—1533(2009)12—0545—061靶向藥物胞上，所以靶向該靶的也會(huì)影響免疫功能。利用此發(fā)現(xiàn)，抗數(shù)十年來(lái)，腫瘤藥物治療的主要形式一直是靜脈內(nèi)輸CD20單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab／Rituxan)除原獲注細(xì)胞毒化療藥物。后者靶向迅速分裂的細(xì)胞，包括腫瘤準(zhǔn)用于非何杰金氏淋巴瘤治療外，后又被批準(zhǔn)治療類風(fēng)濕細(xì)胞和某些正常組織，故許多患者會(huì)同時(shí)出現(xiàn)脫發(fā)、胃腸道性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病。癥狀和骨髓抑制等典型毒性。不過(guò)，抗腫瘤療法在

2、過(guò)去10在實(shí)體瘤如乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌等治年間已發(fā)生了極大變化。盡管傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物仍是絕療中最常靶向的蛋白靶的是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR，亦大多數(shù)腫瘤治療的基本選擇，但抗腫瘤靶向藥物現(xiàn)亦作為稱HER1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和表皮生長(zhǎng)因子受一種關(guān)鍵組分出現(xiàn)在許多類型腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、體一2(HER2／neu，即EGFR一2)。這些靶的可以多種方非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌以及淋巴瘤、白血病和多發(fā)性骨髓式，包括通過(guò)結(jié)合和中和其配基(如能結(jié)合至細(xì)胞上特定瘤等的治療方案中?？鼓[瘤靶向藥物發(fā)展甚快，其中美國(guó)受體位置的分子)、占據(jù)受體結(jié)合位置(進(jìn)而阻止配基結(jié)FDA自20

3、00年至2009年3月已共批準(zhǔn)了l9個(gè)此類新型合)、阻滯在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的受體信號(hào)傳導(dǎo)或干擾下游胞內(nèi)藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8分子等予以抑制。單克隆抗體一般呈水溶性且分子較大個(gè)。(典型分子量高達(dá)l5萬(wàn)Da)，故都靶向上述分子途徑的配抗腫瘤靶向藥物可簡(jiǎn)單分為單克隆抗體和小分子抑制基或受體結(jié)合域等胞外組分。但小分子抑制劑(典型分子劑兩大類別。由于與傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物在作用機(jī)制和毒量?jī)H500Da)因能進(jìn)入細(xì)胞，所以具有阻滯受體信號(hào)傳導(dǎo)性上的顯著差異，抗腫瘤靶向藥物的臨床應(yīng)用正使腫瘤治療和干擾下游胞內(nèi)級(jí)聯(lián)的作用。學(xué)發(fā)生多方面的變化。第一，靶向藥物擴(kuò)展了個(gè)體化“定制”EGFR

4、存在于多種類型腫瘤細(xì)胞表面，過(guò)度表達(dá)會(huì)促腫瘤療法的概念。抗腫瘤靶向藥物通常僅對(duì)表達(dá)特定蛋白使腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲和移行。EGFR也存在于皮膚和黏或稱分子靶的的那些腫瘤人群才可能有效，而致產(chǎn)生這一差膜等正常上皮組織中，故EGFR抑制劑均可導(dǎo)致產(chǎn)生明顯異的原因包括患者所屬人種、性別和腫瘤組織學(xué)等因素。第的皮膚病學(xué)癥狀和胃腸道毒性。值得注意的是，許多用藥二，靶向藥物需使用新的方法或途徑方能確定最優(yōu)治療劑者的皮疹發(fā)展似正表明已獲治療響應(yīng)。當(dāng)然，若患者皮膚量、患者依從性和治療效果。第三，靶向藥物一般都非常昂毒性過(guò)重亦可能需要中止用藥，并以局部或全身用抗生素、貴，這也將成為衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)必須面對(duì)的一個(gè)重

5、要現(xiàn)實(shí)問(wèn)題。局部用類維生素A類物質(zhì)或局部用甾體藥物進(jìn)行治療。本文就抗腫瘤靶向藥物的生物學(xué)基礎(chǔ)、實(shí)際應(yīng)用及其對(duì)腫瘤EGFR抑制劑治療還會(huì)導(dǎo)致多達(dá)50％的患者發(fā)生腹瀉。雖治療的重大影響和市場(chǎng)趨勢(shì)等作一簡(jiǎn)要概說(shuō)。然這種腹瀉在大多情況下具自限性且用洛哌丁胺(1op—eramide)等對(duì)癥治療有效，但臨床中也偶見(jiàn)嚴(yán)重病例因發(fā)2生物學(xué)基礎(chǔ)生顯著的容量喪失而需給予胃腸外補(bǔ)液。傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物主要通過(guò)抑制細(xì)胞分裂產(chǎn)生抗腫靶向VEGF能經(jīng)阻滯血管形成這一腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移的瘤作用。但正因如此，所以除腫瘤細(xì)胞外，其它快速分裂的關(guān)鍵過(guò)程而限制腫瘤生長(zhǎng)。如果沒(méi)有新血管形成，腫瘤就細(xì)胞，特別是毛發(fā)、胃腸道上皮和骨

6、髓等亦易受到此類藥物不能生長(zhǎng)至超出其已存在的脈管系統(tǒng)2～3mm外大小。的影響。相比之下，抗腫瘤靶向藥物經(jīng)由干擾腫瘤發(fā)展及靶向VEGF也可能使腫瘤內(nèi)的脈管系統(tǒng)正?；?，由此在客其生長(zhǎng)所必需的特定蛋白而阻滯腫瘤細(xì)胞增殖。雖然這些觀上改善其它細(xì)胞毒化療藥物的釋藥結(jié)果。但因VEGF阻蛋白中的某一些也可能存在于正常組織，但在腫瘤中卻多滯劑對(duì)正常血管亦有作用，所以此類藥物存在如出血、血栓呈已變異或過(guò)度表達(dá)狀態(tài)。例如，基于淋巴瘤和白血病細(xì)形成、高血壓和因腎小球毛細(xì)血管改變所致的蛋白尿等毒胞上存在著細(xì)胞表面標(biāo)志物分化群20(CD20)、CD33和性。例如，抗VEGF單克隆抗體倍伐珠單抗(bevacizu

7、mab／CD52，科學(xué)家們開(kāi)發(fā)出了最早的抗腫瘤靶向藥物——抗分Avastin)僅獲準(zhǔn)治療組織學(xué)類型為腺癌而非鱗癌型的非小化群抗體類藥物。不過(guò)，因CD20亦存在于正常淋巴樣細(xì)細(xì)胞肺癌，其原因就在于臨床研究發(fā)現(xiàn)鱗癌人群接受該藥545上海醫(yī)藥2009年第30卷第12期治療有很高的危及生命的咯血率。同樣，結(jié)腸直腸癌患者被批準(zhǔn)治療結(jié)腸直腸癌，但該藥的療效卻經(jīng)研究顯示與腫在術(shù)后長(zhǎng)達(dá)8wk內(nèi)亦不應(yīng)使用倍伐珠單抗治療，否則會(huì)使瘤中的EGFR表達(dá)程度無(wú)關(guān)。術(shù)后出