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《丁健-分子靶向抗腫瘤藥物十年-中文終稿.ppt》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、分子靶向抗腫瘤藥物十年丁健中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所細(xì)胞毒分子靶向腫瘤藥物20112011GleevecIressaAvastin分子靶向藥物銷售額2010年325億美元2013年預(yù)計(jì)達(dá)485億美元未來十年將會(huì)增至600億美元細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)腫瘤新生血管生成胞外基質(zhì)細(xì)胞周期分子靶向抗腫瘤藥物主要分類細(xì)胞凋亡DNA損傷修復(fù)系統(tǒng)泛素化-蛋白酶體系統(tǒng)表觀遺傳修飾系統(tǒng)腫瘤代謝腫瘤疫苗蛋白酪氨酸激酶抑制劑絲/蘇氨酸蛋白激酶抑制劑PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路MAPK信號(hào)通路分子靶向抗腫瘤藥物十年成功與失敗相伴癌基因依賴型腫瘤罕見腫瘤治療廣譜型與特異型耐藥性分子靶向抗腫瘤藥物十年啟示聯(lián)合用藥策略細(xì)胞毒
2、類藥物毒副作用個(gè)性化治療癌基因依賴型腫瘤(OncogeneAddiction)分子靶向藥物十年啟示——一種腫瘤、一個(gè)基因、一個(gè)藥物乳腺癌——HER2慢性粒細(xì)胞性白血病——BCR-ABL惡性黑色素瘤——B-RAF癌基因依賴型腫瘤癌基因依賴(OncogeneAddiction)：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于某一特定癌基因的現(xiàn)象——Weinstein于2002年提出癌基因依賴型腫瘤：OncogeneCancerMYCLymphoma,LeukemiaRASPancreatic,thyroid,colon,NSCLCHER2Breast,ovarian,NSCLSB-RAFMelanoma,thyro
3、id,colorectalEGFRNSCLC,glioblastoma,colon,pancreasABLCMLPDGFRGlioma,GISTKITGISTPGFR3MyelomaALKALCLAURORAkinaseColon,breastRETThyroidOsteogenicsarcomaOsteocytes-Myc-Myc乳腺癌與HER2受體酪氨酸激酶家族最重要的成員之一調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、存活、粘附、遷移及分化在20-30%的早期乳腺癌患者中高表達(dá)靶向HER2的單克隆抗體——Herceptin靶向HER2的單克隆抗體——首個(gè)用于臨床的分子靶向藥物首次于1998年被FDA批準(zhǔn)用
4、于HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療單藥或與細(xì)胞毒類藥物Taxol聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的一線治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)與BCR-ABL第9號(hào)染色體上的Abl原癌基因與第22號(hào)染色體上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持續(xù)性激活90%以上慢性粒細(xì)胞性白血病患者骨髓細(xì)胞中存在特征性的費(fèi)城染色體靶向BCR-ABL的小分子抑制劑——Gleevec口服用藥專一性強(qiáng)毒副作用小對(duì)正常細(xì)胞影響很小2001年5月FDA批準(zhǔn)Gleevec上市，用于治療慢性粒細(xì)胞白血病絲-蘇氨酸激酶,是RAS通路下游MEK的主要激活因子60％的惡性黑色素瘤中存在B-RAF突變90%B-RAF突變?yōu)槌掷m(xù)活化的V
5、600E突變惡性黑色素瘤與B-RAFNatureReviewsMolecularCellBiology,2004纈氨酸谷氨酸Flahertyetal.NEngJMed,2010Plexxikon公司研發(fā)的靶向B-RAFV600E突變體的抑制劑口服有效，目前處于臨床III期研究對(duì)80%B-RAFV600E突變的惡性黑色素瘤患者有效B-RAF抑制劑PLX4032治療惡性黑色素瘤PLX4032Johannessenetal,Nature,2010Nazarianetal,Nature,2010SolitandSawyers,Nature,2010潛在問題——耐藥性產(chǎn)生40%患者使用8-12個(gè)月
6、后產(chǎn)生顯著耐藥耐藥機(jī)制一：通過COT激活MEK耐藥機(jī)制二：通過RTKs例如PDGFRβ代償MEK下游信號(hào)通路罕見腫瘤治療分子靶向藥物的十年啟示——Hedgehog抑制劑（基底細(xì)胞瘤）PARP抑制劑（BRCA突變的乳腺癌）(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)罕見腫瘤(Orphantumor)：發(fā)病極低(<200,000)，少獲得研究資助FromEuropeanSocietyforMedicalOncologyHedgehog通路正常情況靜息和激活兩種狀態(tài)細(xì)胞分泌的Hedgehog抑制靶細(xì)胞表面受體Patched(Ptch)，從而削弱后者對(duì)效應(yīng)分子Smoothened
7、(Smo)的抑制作用在早期發(fā)育過程中調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化，但在健康的成年人中呈靜息狀態(tài)調(diào)控異常Hedgehog通路信號(hào)分子的突變可導(dǎo)致部分腫瘤的惡性生長(zhǎng)，包括兒童最常見的腦部惡性腫瘤髓母細(xì)胞瘤以及許多成年人腫瘤，尤其是基底細(xì)胞癌靶向Hedgehog通路抑制劑GDC-0449阻斷Hedgehog-ligand細(xì)胞表面受體PTCH和/或SMOCruis和Roche聯(lián)合研發(fā)自2009年2月起開始臨床II期研究，單藥給藥用于晚期基底細(xì)胞癌患
