最新抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進(jìn)展教學(xué)講義ppt.ppt

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1、抗腫瘤分子靶向藥物應(yīng)用進(jìn)展引言自1997年第一個分子靶向藥物利妥昔單抗(美羅華)被批準(zhǔn)用于治療CD20陽性的B細(xì)胞淋巴瘤并取得較為滿意的治療效果以來，針對不同分子靶點的抗腫瘤新藥不斷涌現(xiàn)。美國FDA自2000年至2009年3月共批準(zhǔn)了19個此類新型藥物，而同期在美獲準(zhǔn)上市的新的傳統(tǒng)化療藥物數(shù)僅為8個。目前FDA注冊的臨床實驗有106411項，其中與腫瘤分子靶向治療有關(guān)的1506項近代腫瘤內(nèi)科治療的重要里程碑1940s鹽酸氮芥治療淋巴瘤1950s發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶1990s發(fā)現(xiàn)紫杉類、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制

2、劑2000s靶向治療、診療個體化1970s發(fā)現(xiàn)順鉑、阿霉素不同抗腫瘤藥物作用機制傳統(tǒng)化療的缺點對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的耐藥療效提高不明顯對某些類型腫瘤的治療力不從心毒副反應(yīng)明顯1234選擇性殺傷作用腫瘤細(xì)胞具有更高的療效對腫瘤相關(guān)分子靶點的特異性作用對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用靶向藥物優(yōu)點靶向藥物與化療藥物的協(xié)同作用以化療的非選擇性殺傷作用來殺滅缺乏特異靶點的腫瘤細(xì)胞殺滅對化療藥物不敏感或耐藥的細(xì)胞清除微小殘留病灶理想的靶向抗腫瘤藥物與靶分子高特異性結(jié)合與靶分子結(jié)合時呈高親合力分子量小的靶向分子更

3、容易在瘤組織內(nèi)通透穩(wěn)定的分子化學(xué)結(jié)構(gòu)，有利用于延長藥物在體內(nèi)的半衰期與治療對象有生物同源性，最大限度地避免宿主的異種蛋白反應(yīng)腫瘤治療的新靶點具有生物相關(guān)性在重要的器官和組織中無明顯表達(dá)是一種對惡性表型非常重要的大分子能在臨床標(biāo)本中重復(fù)檢測與臨床結(jié)果具有明顯相關(guān)性12345理想的腫瘤靶點FDA批準(zhǔn)上市的靶向藥物目前美國后期開發(fā)中的抗腫瘤靶向藥物二、靶向藥物分類及代表藥物簡介（一）分子靶向治療藥物分類目前尚無統(tǒng)一分類標(biāo)準(zhǔn)按照分子量大小分類1)小分子化合物：如厄洛替尼、吉非替尼等2)大分子藥物：如利妥昔單抗

4、、曲妥珠單抗等根據(jù)作用機制分類：1)單克隆抗體：如利妥昔單抗2)酪氨酸激抑制劑：如厄洛替尼、索拉菲尼3)血管生成抑制劑：如貝伐單抗、恩度4)其他：硼替佐米（二）各類概述及代表藥物簡介1、單克隆抗體1986年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個治療性單克隆抗體目羅莫那(muromonab-CD3／OrthocloneOKT3)，用于預(yù)防器官移植術(shù)后急性排異反應(yīng)。從此，單克隆抗體在抗腫瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和自身免疫系統(tǒng)缺陷治療領(lǐng)域，得到了有力的推廣。因能選擇性殺傷癌細(xì)胞，具有高效、低毒等特點，在腫瘤治療中發(fā)揮越來越大的作用

5、。20余年來，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了近20個單克隆抗體類藥物，其中有9種藥品已用于腫瘤治療。FDA已批準(zhǔn)上市的抗腫瘤單克隆抗體商品名靶的抗體類型適應(yīng)癥阿倫單抗CD52人源化、非偶聯(lián)物慢性粒細(xì)胞白血病倍伐珠單抗VEGFR人源化、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、非鱗型NSCLC和乳腺癌西妥昔單抗EGFR嵌合型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌、頭頸部腫瘤奧吉珠單抗CD33人源化卡利霉素偶聯(lián)物急性骨髓性白血病釔90-替伊莫單抗CD20鼠源性、釔90偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤帕尼目單抗EGFR人型、非偶聯(lián)物結(jié)直腸癌利妥昔單抗CD20嵌合型、非偶聯(lián)物非何

6、杰金淋巴瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎碘131-托西莫單抗CD20鼠源性、碘131偶聯(lián)物非何杰金淋巴瘤曲妥珠單抗HER-2人源化、非偶聯(lián)物HER-2過表達(dá)的乳腺癌單克隆抗體的組成成分早期單克隆抗體全由鼠源性蛋白組成，對人潛在高度抗原性，在輸注期間存在引起超敏反應(yīng)的風(fēng)險。另外，患者使用此類單克隆抗體治療也常會形成抗鼠蛋白抗體，由此抵消單克隆抗體的治療效應(yīng)。近年來開發(fā)的單克隆抗體已含有或含有更高比例的人組分蛋白，其中，嵌合型抗體含65％，人源化抗體含95％，人型抗體含100％的人蛋白?？贵w分屬類型亦能從其藥名的后綴上

7、加以識別，即～莫單抗(-momab)為鼠源性、～昔單抗(-ximab)為嵌合型、～珠單抗(-zumab)為人源化、～目單抗(-mumab)為人型單克隆抗體。單克隆抗體的結(jié)構(gòu)單克隆抗體分類抗腫瘤單抗分兩類：1）抗腫瘤單抗藥物，這類藥物能結(jié)合到腫瘤細(xì)胞，通過直接的抗原-抗體反應(yīng)導(dǎo)致細(xì)胞死亡，如抗CD20嵌合性抗體利妥昔單抗(Rituxan)、抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的貝伐單抗(Bevacizumab)等；2）抗腫瘤單抗耦聯(lián)物，以單抗為載體，與放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素耦聯(lián)，構(gòu)成單抗耦聯(lián)物，通過單

8、抗結(jié)合到腫瘤細(xì)胞上，利用放射性核素、免疫毒素或細(xì)胞毒素來殺傷細(xì)胞，如抗CD20抗體和131I耦聯(lián)物托西莫單抗(Tositumomab，商品名：Bexxar)、抗CD33重組人源化單抗和抗生素刺孢霉素(Calichemicin)耦聯(lián)物等。單抗的結(jié)構(gòu)特點體積小，穿透性好，能更有效地透入腫瘤；分子小、消除快，半衰期短，累積毒性小；所攜帶的彈頭脫離后，可較快被清除；循環(huán)中免疫靶向結(jié)合物對靶細(xì)胞的競爭作用小；能穿過血腦屏障，因而使用單抗偶聯(lián)物能更好地達(dá)到治療目的。