最新靶向藥物治療教學講義PPT.ppt

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1、靶向藥物治療*眾所周知，惡性腫瘤嚴重危脅著人類的身體健康。*其治療成為人們關(guān)注的焦點。*傳統(tǒng)的化療和放療由于缺乏特異性，取得療效的同時，也往往給患者帶來較大的毒副作用。傳統(tǒng)化療生長快速的腫瘤細胞攻擊血液細胞（白細胞低、血小扳下降、貧血）毛囊細胞、粘膜細胞（脫發(fā)、惡心、嘔吐）肝臟細胞（嚴重肝功能損害）生殖細胞（精子、卵細胞受破壞）損害靶點藥物Endostar(恩度）2006NSCLC(非小細胞肺癌）Bevacizumab（貝伐單抗）2004CRC（直結(jié)腸癌）EGFR/HER2（表皮生長因子受體）Gefitinib（吉非替尼）2003NSCLC、Erlotinib(厄羅替

2、尼）Trastuzumab（曲妥珠單抗）1998BC（乳腺癌）Cetuximab（西妥昔單抗）2004CRC06SCCHN頭頸部鱗狀細胞癌Bcr-AblKITGlivec（伊馬替尼）2002CML（慢性粒細胞白血?。〨ISTRAF/MEK/ERK/VEGF/PDGFSorafenib（索拉非尼）2005RCC（腎細胞癌）2008HCC（肝細胞癌）EGFR/VEGFR/RETVandetanib（凡德他尼）2006MTC（甲狀腺髓樣癌）VEGF-R1-/PDGFR-β/KIT/FLT-3/RETMEKSunitinib(舒尼替尼)2006RCCGIST（胃腸間質(zhì)瘤）CD

3、20Rituximab（利妥昔單抗）1996NHL（非霍奇金淋巴瘤）針對分子靶點的藥物及腫瘤（已上市）分子靶點的分類及其藥物分子靶點有很多癌基因、抑癌基因*生長因子及其受體*血管生成因子及其受體*蛋白激酶及信號傳導通路法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶端粒及端粒酶DNA拓撲異構(gòu)酶泛素化途徑調(diào)控因子DNA引物酶組蛋白去乙?；傅妊芯勘容^成熟的靶點表皮生長因子受體EGFRHER-2血管內(nèi)皮生長因子及受體VEGR1、2、3VEGFR1、2、3PDGF-α、PDGF-β蛋白激酶及信號傳導通路RAF/MEK/ERKCD20（B淋巴細胞表面特有標識）EGFR表皮細胞生長因子受體（EGFR），又稱H

4、er1,是具有配體依賴性的酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白家族。EGFR在多種惡性腫瘤中都存在著過表達，而且往往這種過表達與腫瘤侵襲性高、進展快和預后不良等密切相關(guān)。EGFR廣泛分布于多種惡性腫瘤中，與相應(yīng)配體EGF、TGF-α等結(jié)合后，使不同的信號蛋白被激活，促進細胞的分裂增殖，使正常細胞惡變，并且影響腫瘤細胞的增殖、凋亡、分化及浸潤轉(zhuǎn)移、腫瘤的血管及間質(zhì)的生長，促進腫瘤復發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此成為腫瘤分子靶向治療的重要靶點。EGFRI目前，EGFRI主要有兩大類：1、小分子的化合物（EGFR-TKI）：包括吉非替尼和埃羅替尼等，能進入癌細胞內(nèi)，直接作用于EGFR的胞內(nèi)區(qū)，干擾A

5、TP結(jié)合，抑制酪氨酸激酶的活性。2、大分子的單克隆抗體：西妥昔單抗、尼妥珠單抗、IMC-C225，ABX-EGF等，主要作用于EGFR的胞外區(qū)，通過競爭性抑制配體與EGFR的結(jié)合，使受體失去活性。小分子靶向藥物作用于在腫瘤形成過程中起重要作用的基因或蛋白質(zhì)的化合物；目前于腫瘤治療的小分子化合物多數(shù)是一些酶的抑制劑，例如表皮生長因子受體酪氨酸激酶家族抑制劑、分裂激酶功能域受體酪氨酸激酶亞群抑制劑、多重亞群的酪氨酸激酶抑制劑等。小分子化合物是在細胞膜內(nèi)發(fā)生作用，通過抑制酪氨酸酶磷酸化，阻斷信號傳道，從而抑制癌細胞的生長和擴散。Gefitinib吉非替尼（易瑞沙）ZD183

6、9Erlotinib厄羅替尼（特羅凱）OSI-774CancercellMembraneZD1839OSI-774Kinase激酶Nucleus細胞核Cellproliferation腫瘤細胞增殖Apoptosis腫瘤細胞凋亡XAngiogenesis腫瘤血管生成XMetastasis腫瘤轉(zhuǎn)移XXTGFa吉非替尼口服的選擇性EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)抑制劑2002年6月率先在日本上市2003年5月獲美國FDA批準上市2005年2月26日正式在我國上市目前用于鉑類和紫杉醇化療失敗的晚期NSCLC吉非替尼劑量為225~700mg/d均可抑制EGFR-TKISEL

7、臨床試驗評估IRESSA延長肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者參加結(jié)果顯示,吉非替尼與安慰劑對照并不能延長總?cè)巳旱闹形簧嫫?分別為5.6個月和5.1個月)但ISEL同時顯示,吉非替尼對東方人種或者從來沒有吸煙的人有明顯延長生存期的作用(9.5vs5.5個月和8.9vs6.1個月，Ｐ=0.01)吉非替尼主要不良反應(yīng)：皮疹皮膚干燥惡心、嘔吐、腹瀉間質(zhì)性肺炎多數(shù)于停藥后或經(jīng)對癥處理即可緩解間質(zhì)性肺炎雖然罕見卻可致命,值得臨床高度重視。厄羅替尼口服的選擇性EGFR-TK小分子抑制劑NCICBR.21臨床試驗一項隨機雙盲安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究顯示E