基于HDAC 的雙靶點抗腫瘤藥物研究進展.doc

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1、.藥物化學(xué)專論論文基于HDAC的雙靶點抗腫瘤藥物研究進展姓名劉相來專業(yè)藥物化學(xué)年級2016級學(xué)號201622267導(dǎo)師胡春沈陽藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院2017年1月..基于HDAC的雙靶點抗腫瘤藥物研究進展摘要：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多個信號傳導(dǎo)通路。研究表明，多靶點抗癌藥物可提高單靶點抗癌藥物的治療效果，并降低耐藥性，是抗癌藥物研發(fā)的重要研究方向。目前，多靶點抗癌藥物的設(shè)計是其研發(fā)的主要挑戰(zhàn)之一。組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其抑制劑可以降低腫瘤細胞凋亡的閾值，具有廣泛的抗腫瘤活性，并且可與多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用。本文主要對

2、基于HDAC抑制劑的雙靶點抗癌藥物的設(shè)計思路和生物活性進行綜述。關(guān)鍵詞:HDAC抑制劑;組蛋白去乙?；?雙靶點藥物;抗癌藥物Abstract:Cancerisamulti-geneticdiseasearisingfromtheaccumulationofdifferentgeneticalterationsaffectinggenesthatcontrolcellproliferationand/orapoptosis.Thereisageneralagreementthatmoleculesinterferingsimultaneouslywithmultiplereceptorsmig

3、htbemoreeffectiveandlessadaptivetoresistancethansingletargetagents.Thedesignofmulti-targetanti-tumordrugshasbecomeoneofthemajorchallengesintheresearchanddevelopmentofmulti-targetagents.Histonedeacetylases(HDACs)expressionswereassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentofcancer.HDACinhibitorswerepanant

4、icanceragents.Theycouldlowertheapoptoticthresholdoftumorcells,andbecombinedwithavarietyofanticanceragentstoexertsynergisticantitumoreffects.Herewemainlyreviewedthedesignofbi-targetagentsthatbasedonthestructureofHDACinhibitorsandtheirbiologicalactivities.Keywords:HDACinhibitors;histonedeacetylases;Bi

5、-targetagents;anti-tumordrugs..前言腫瘤是一類由遺傳和/或表觀遺傳的改變而引起的復(fù)雜疾病。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴于多種受體或信號傳導(dǎo)通路，這使得僅作用于某一個靶點的抗腫瘤藥物面臨以下問題：1）不能完全殺滅腫瘤細胞；2）易產(chǎn)生耐藥性[1]。目前，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用雖然在一定程度上解決了以上問題，但是多藥聯(lián)合應(yīng)用容易產(chǎn)生藥物-藥物之間的相互作用，不良反應(yīng)難以預(yù)測，而且藥物亦不能按照單獨應(yīng)用時的劑量來聯(lián)用。與聯(lián)合用藥相比，多靶點藥物可避免藥物-藥物之間的相互作用，同時療效也較單靶點藥物明顯提高。　多靶點組的選擇及先導(dǎo)化合物的設(shè)計是多靶點藥物發(fā)現(xiàn)的重要挑戰(zhàn)。目前，多靶點藥物的

6、設(shè)計方法包含以下兩種：1）因受體活性位點的結(jié)構(gòu)相似，從而設(shè)計一個結(jié)構(gòu)單元使其能夠同時作用于這些受體，如多靶點激酶抑制劑；2）藥效團拼接法，將兩種或兩種以上作用于不同通路的藥物藥效團拼合成一個化合物，使該化合物能對不同通路都起作用?；诙喟悬c進行的藥物研究開發(fā)，已經(jīng)取得了令人鼓舞的研究結(jié)果[2]。組蛋白去乙?；福℉istonedeacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過催化組蛋白N-端賴氨酸殘基的去乙?；M而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重組（Chromatinremodeling）［3-5］。此外HDACs也可以催化非組蛋白去乙?；?，如p21、微管蛋白、HSP90（Heatshoc

7、kprotein90）等。抑制HDACs可以誘導(dǎo)腫瘤細胞周期停滯、分化及凋亡。因此，HDAC抑制劑作為抗腫瘤藥已經(jīng)成為了當(dāng)前的研究熱點。FDA目前已經(jīng)批準了vorinostat(SAHA，圖1)和romidepsin(FK-228，圖1)用于治療皮膚T淋巴細胞瘤。隨后相繼有環(huán)肽類(如具有環(huán)氧酮基結(jié)構(gòu)trapoxinB，圖1)、短鏈脂肪族類(如valproic，圖1)、苯甲酰胺類(如MS-275，圖