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《藥物化學(xué)專(zhuān)論論文-基于hdac-的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、藥物化學(xué)專(zhuān)論論文基于HDAC的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展姓名專(zhuān)業(yè)藥物化學(xué)年級(jí)2016級(jí)學(xué)號(hào)7導(dǎo)師沈陽(yáng)藥科大學(xué)制藥工程學(xué)院2017年1月基于HDAC的雙靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展摘要：腫瘤的發(fā)生和發(fā)展涉及多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通路。研究表明，多靶點(diǎn)抗癌藥物可提高單靶點(diǎn)抗癌藥物的治療效果，并降低耐藥性，是抗癌藥物研發(fā)的重要研究方向。目前，多靶點(diǎn)抗癌藥物的設(shè)計(jì)是其研發(fā)的主要挑戰(zhàn)之一。組蛋白去乙酰化酶（histonedeacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，其抑制劑可以降低腫瘤細(xì)胞凋亡的閾值，具有廣泛的抗腫瘤活性，并且可與
2、多種抗腫瘤藥物聯(lián)合使用發(fā)揮協(xié)同作用。本文主要對(duì)基于HDAC抑制劑的雙靶點(diǎn)抗癌藥物的設(shè)計(jì)思路和生物活性進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞:HDAC抑制劑;組蛋白去乙?；?雙靶點(diǎn)藥物;抗癌藥物Abstract:Cancerisamulti-geneticdiseasearisingfromtheaccumulationofdifferentgeneticalterationsaffectinggenesthatcontrolcellproliferationand/orapoptosis.Thereisageneralagreement
3、thatmoleculesinterferingsimultaneouslywithmultiplereceptorsmightbemoreeffectiveandlessadaptivetoresistancethansingletargetagents.Thedesignofmulti-targetanti-tumordrugshasbecomeoneofthemajorchallengesintheresearchanddevelopmentofmulti-targetagents.Histonedeacety
4、lases(HDACs)expressionswereassociatedwiththeoccurrenceanddevelopmentofcancer.HDACinhibitorswerepananticanceragents.Theycouldlowertheapoptoticthresholdoftumorcells,andbecombinedwithavarietyofanticanceragentstoexertsynergisticantitumoreffects.Herewemainlyreviewed
5、thedesignofbi-targetagentsthatbasedonthestructureofHDACinhibitorsandtheirbiologicalactivities.Keywords:HDACinhibitors;histonedeacetylases;Bi-targetagents;anti-tumordrugs前言腫瘤是一類(lèi)由遺傳和/或表觀(guān)遺傳的改變而引起的復(fù)雜疾病。腫瘤的發(fā)生和發(fā)展依賴(lài)于多種受體或信號(hào)傳導(dǎo)通路，這使得僅作用于某一個(gè)靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物面臨以下問(wèn)題：1）不能完全殺滅腫瘤細(xì)胞；2）
6、易產(chǎn)生耐藥性[1]。目前，多種藥物聯(lián)合應(yīng)用雖然在一定程度上解決了以上問(wèn)題，但是多藥聯(lián)合應(yīng)用容易產(chǎn)生藥物-藥物之間的相互作用，不良反應(yīng)難以預(yù)測(cè)，而且藥物亦不能按照單獨(dú)應(yīng)用時(shí)的劑量來(lái)聯(lián)用。與聯(lián)合用藥相比，多靶點(diǎn)藥物可避免藥物-藥物之間的相互作用，同時(shí)療效也較單靶點(diǎn)藥物明顯提高?！《喟悬c(diǎn)組的選擇及先導(dǎo)化合物的設(shè)計(jì)是多靶點(diǎn)藥物發(fā)現(xiàn)的重要挑戰(zhàn)。目前，多靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)方法包含以下兩種：1）因受體活性位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)相似，從而設(shè)計(jì)一個(gè)結(jié)構(gòu)單元使其能夠同時(shí)作用于這些受體，如多靶點(diǎn)激酶抑制劑；2）藥效團(tuán)拼接法，將兩種或兩種以上作用于不同通路
7、的藥物藥效團(tuán)拼合成一個(gè)化合物，使該化合物能對(duì)不同通路都起作用?；诙喟悬c(diǎn)進(jìn)行的藥物研究開(kāi)發(fā)，已經(jīng)取得了令人鼓舞的研究結(jié)果[2]。組蛋白去乙酰化酶（Histonedeacetylases，HDACs）與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，通過(guò)催化組蛋白N-端賴(lài)氨酸殘基的去乙?；M(jìn)而調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和染色質(zhì)重組（Chromatinremodeling）［3-5］。此外HDACs也可以催化非組蛋白去乙酰化，如p21、微管蛋白、HSP90（Heatshockprotein90）等。抑制HDACs可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯、分化及凋亡。因此，HDA
8、C抑制劑作為抗腫瘤藥已經(jīng)成為了當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。FDA目前已經(jīng)批準(zhǔn)了vorinostat(SAHA，圖1)和romidepsin(FK-228，圖1)用于治療皮膚T淋巴細(xì)胞瘤。隨后相繼有環(huán)肽類(lèi)(如具有環(huán)氧酮基結(jié)構(gòu)trapoxinB，圖1)、短鏈脂肪族類(lèi)(如valproic，圖1)、苯甲酰胺類(lèi)(如MS-275，圖1)等結(jié)構(gòu)的抑制劑被發(fā)現(xiàn)。1999年
