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《以egfr為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物》由會員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫。
1、以EGFR為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物周晴表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)是一種廣泛分布于人體各組織細(xì)胞膜上的多功能糖蛋白，是HER/ErbB家族成員之一。該家族包括EGFR、HER2、HER3和HER4。2021/6/232copyright2006www.brainybetty.com2021/6/233copyright2006www.brainybetty.comEGFR的蛋白結(jié)構(gòu)由三部分組成：1.胞外區(qū)：伸出膜外與配體結(jié)合的氨基酸區(qū)域，由621個氨基酸殘基
2、組成。2.跨膜區(qū)：錨定在細(xì)胞膜上由23個氨基酸殘基構(gòu)成螺旋狀結(jié)構(gòu)的中間跨膜區(qū)域。3.胞內(nèi)區(qū)：具有蛋白激酶結(jié)構(gòu)域的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)羧基端區(qū)域，包含542個氨基酸殘基。2021/6/234copyright2006www.brainybetty.comEGFR的配體包括表皮生長因子（EGF）、轉(zhuǎn)化生長因子TGFα、amphiregulin、肝素結(jié)合表皮生長因子、betacellulin等。其中EGF和轉(zhuǎn)化生長因子TGFα是EGFR最重要的兩個配體。2021/6/235copyright2006www.brainybetty
3、.comEGFR與其配體結(jié)合后在細(xì)胞表面形成二聚體。這種二聚體包括與其本身形成的同源二聚體和與erbB家族其它成員形成的異源二聚體。2021/6/236copyright2006www.brainybetty.com表皮生長因子受體(EGFR)在腫瘤生長和分化中起重要作用,其結(jié)構(gòu)如圖a,當(dāng)其被配體EGF活化時,通過二聚化使胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域被激活,從而受體被活化(圖b、c)。2021/6/237copyright2006www.brainybetty.com受體二聚體化后，內(nèi)在的蛋白激酶活化，TK磷酸化從而激
4、活其下游的3條主要信號通路：Ras2/Raf2/MAPK通路、磷脂酰三磷酸肌醇(PI3K)和絲蘇氨酸蛋白激酶(AKT)通路、JAK和STAT通路。3條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路最終介導(dǎo)細(xì)胞分化、生存、遷移、侵襲、黏附和細(xì)胞損傷修復(fù)等一系列過程。2021/6/238copyright2006www.brainybetty.com2021/6/239copyright2006www.brainybetty.com表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生長、損傷修復(fù)和生存、新生血管生成、侵襲和轉(zhuǎn)移中具有重要的作用
5、，同時在相當(dāng)一部分的人類腫瘤中都有表達(dá)。2021/6/2310copyright2006www.brainybetty.com表皮細(xì)胞生長因子受體（EGFR）廣泛存在于多種表皮來源的惡性腫瘤細(xì)胞當(dāng)中：非小細(xì)胞肺癌乳腺癌結(jié)直腸癌胃癌前列腺癌卵巢癌頭頸部腫瘤2021/6/2311copyright2006www.brainybetty.com以EGFR為靶點(diǎn)的藥物主要有:1.作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)吉非替尼、erlotinib、EKB-569、PKI-166、GW-2016及CI-1033
6、2.作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體(MAb)西妥昔單抗(cetuximab)、ABX-EGF及EMD??72000等。3.其他類：如免疫導(dǎo)向治療、基因治療等。2021/6/2312copyright2006www.brainybetty.com酪氨酸激酶抑制劑(TKI)2021/6/2313copyright2006www.brainybetty.com酪氨酸激酶（TK）抑制劑是一種靶向作用于細(xì)胞內(nèi)酪氨酸信號通路的小分子物質(zhì)。酪氨酸激酶（TK）抑制劑能競爭性地與ATP結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合從而阻斷配體激活表皮生長因子受體（
7、EGFR）。他們的小分子結(jié)構(gòu)使其能輕松地進(jìn)入腫瘤并且能通過口服用藥。2021/6/2314copyright2006www.brainybetty.com多種酪氨酸激酶抑制劑在開發(fā)中，其中最常用的為：1.喹唑啉類2.pyralo-/吡咯并-/吡啶并嘧啶類2021/6/2315copyright2006www.brainybetty.com喹唑啉喹唑啉類分子能高選擇性地與EGFR結(jié)合，并且是強(qiáng)效的酪氨酸激酶抑制劑。臨床前的研究顯示這類藥物能使細(xì)胞停留在G1期。2021/6/2316copyright2006www
8、.brainybetty.comGefitinib（ZD1839，Iressa）--一種選擇性，可逆性的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。Erlotinib（OSI-774，Tarceva）--能夠高度特異性和可逆性的與細(xì)胞EGFR的TK結(jié)合，在我國目前已被批準(zhǔn)用于NSCLC、胰腺癌。Lapatinib(GW572016)是一口服吸收酪氨酸激酶抑制劑，可同時作用于EGFR和Her2的TK部分的
