《抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)》PPT課件

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1、抗腫瘤藥物新靶點(diǎn)藥學(xué)院許建華本文檔由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)專家制作免費(fèi)咨詢醫(yī)生網(wǎng)址：http://www.12320bst.com隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的飛速發(fā)展，人們逐漸認(rèn)識到細(xì)胞癌變的本質(zhì)是細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的失調(diào)導(dǎo)致的細(xì)胞無限增殖，隨之而來的是抗腫瘤藥物研發(fā)理念的重大轉(zhuǎn)變。研發(fā)的焦點(diǎn)正在從傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)移到針塒腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性新一代抗腫瘤藥物。不同于傳統(tǒng)細(xì)胞毒藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等特點(diǎn)，靶點(diǎn)特異性抗腫瘤藥針對于正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞之間的差異，達(dá)到了高選擇性、低毒性的治療效果。

2、隨著蛋白酪氨酸激酶抑制劑G1eevec等新藥的不斷涌現(xiàn)，抗腫瘤藥物研發(fā)已經(jīng)迎來了一個(gè)新的時(shí)代。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院分為受體型和非受體型，其功能都是催化ATP的磷酸基轉(zhuǎn)移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)殘基上，使其發(fā)生磷酸化。在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中占據(jù)十分重要的地位，調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長、分化、死亡等一系列生理生化過程。超過50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶，它們的異常表達(dá)通常導(dǎo)致細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)發(fā)生紊亂，致使腫瘤發(fā)生。與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移腫瘤新生血管生成以及腫瘤的化療抗藥性密切相關(guān)。蛋白酪氨酸激酶(tyr

3、osinekinase)2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院超過20個(gè)不同家族的酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選，包括表皮生長凼子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VFGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、胰島素受體(InsR)、Src、ab1等。藥物分為抗體類和小分子抑制劑。1998年，Genentech公司和Roche聯(lián)合開發(fā)的首個(gè)靶向HER2／neu的人源化單抗Herceptin被美國FDA批準(zhǔn)用于治療某些HER2陽性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌。首個(gè)上市的小

4、分子酪氨酸激酶抑制劑是特異靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvatis公司）。Avastin、cetuximab、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超過100個(gè)藥物正在進(jìn)行臨床研究。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院曲妥單抗(trastuzumab，Herceptin)靶向人表皮生長因子-2(Her-2)蛋白的重組人源化單克隆抗體，由Genentech公司開發(fā)。1998年10月在美國首次上市，用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。本品可改變Her-2陽性乳腺癌的自然病程。用于胃腸癌研究開發(fā)處

5、于Ⅲ期臨床研究階段，用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治療處于Ⅱ期臨床研究中。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院伊馬替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)由諾華公司開發(fā)，2001年5月在美國首次上市。本品是人類第一個(gè)分子靶向腫瘤生成機(jī)制的抗癌藥，用于治療CML、GIST瘤、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、肥大細(xì)胞增生病和嗜酸性粒細(xì)胞增多征。為口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，顯著延長患者生存時(shí)間，并可改善預(yù)后。獲FDA批準(zhǔn)一線治療各期CML患

6、者。用于肺部纖維病變、前列腺癌和肺動脈高壓治療適應(yīng)證的研究尚處于Ⅱ期臨床研究。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院尼羅替尼(nilotinib，Tasigna）2007年6月諾華公司在瑞士首次上市?？诜行У腡K抑制劑(Bcr-Abl、C-kit和PDGFR-TK抑制劑)，用于治療對伊馬替尼耐藥的CML。具有高度選擇性的酪氨酸激酶抑制劑，對90％以上難治性白血病有效，對大多數(shù)晚期CML患者有效。對于加速期患者，總體血液學(xué)應(yīng)答率(白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；?)為72％，細(xì)胞遺傳學(xué)應(yīng)答率(Ph染色體減少或消失)為48％。急變期

7、患者，相應(yīng)的應(yīng)答率分別為39％和27％。常見不良反應(yīng)包括骨髓抑制、一過性血間接膽紅素升高癥和皮疹。不會出現(xiàn)類似伊馬替尼常見的體液潴留、體重增加等不良反應(yīng)，或者極罕見的胸腔和心包積液。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院達(dá)沙替尼(dasatinib，Spryce1)百時(shí)美施貴寶(Bristo1MyersSquibb)公司2006年6月在美國首次上市。尼羅替尼相似，針對酪氨酸激酶抑制劑抗性開發(fā)的藥物，本品對CML和其他癌癥的治療具有重要意義。品用于ALL適應(yīng)證已獲批準(zhǔn)，用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列

8、腺癌等多個(gè)適應(yīng)證的開發(fā)尚處于Ⅱ期臨床研究。2008.10.14福建醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院吉非替尼(gefitinib，Iressa）選擇性EGFR-TK抑制劑，由阿斯利康公司開發(fā)。2002年7月在日本首次上市，用于治療非小細(xì)胞肺癌(NSCLC）是首個(gè)獲準(zhǔn)上市的EGFR-TK抑制劑，屬于苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，為小分子靶向抗腫瘤藥物