氨噻肟酸和ae活性酯合成方案

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1、氨噻肟酸和AE-活性酯的合成氨噻肟酸化學(xué)名稱：(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺基乙酸分子式：C6H7N3O3S分子量：201.20英文名稱為：(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoaceticacidCAS：65872-41-5；化學(xué)結(jié)構(gòu)式：氨噻肟酸是一種重要的醫(yī)藥中間體，主要用于合成高效抗生素類藥物第三代頭孢菌素，是合成AE-活性酯的主要原料之一。無水氨噻肟酸為白色或類白色的針狀結(jié)晶，熔點在182～184℃，水溶性為0.6g/100ml(20℃)；含水氨噻肟酸也為白色或類白色的結(jié)晶粉末，熔點為167～170℃，在多

2、數(shù)有機(jī)溶劑中不溶，可溶于熱水、強(qiáng)堿、強(qiáng)酸溶液中，高溫分解并放出硫化氫氣體。有刺激性，刺激眼睛和呼吸道和皮膚，應(yīng)避免接觸皮膚，避免接觸眼睛。名稱外觀含量/%純度/%水分/%熔點/℃灼燒殘渣/%指標(biāo)白色結(jié)晶或類白色粉末99.0099.000.301800.3目前國內(nèi)相當(dāng)一部分企業(yè)將氨噻肟酸轉(zhuǎn)化合成AE-活性酯出售，目前使用氨噻肟酸的頭孢類抗生素已經(jīng)超過了10種，每年國內(nèi)的產(chǎn)量超過400噸，使用氨噻肟酸的頭孢類藥物主要品種有頭孢泊肪、頭孢氨唾醚醋、頭孢唾肪、頭孢吡肪、頭孢地秦、頭孢哩南、頭孢唆肪哇、唾二哇頭孢菌素、頭孢特倫、頭孢克肪、頭孢三嗓、氨唾磺哇頭孢菌素、頭孢唾林、噠臻頭孢菌素頭

3、孢匹羅等。直接使用氨噻肟酸合成的產(chǎn)品有AE-活性酯、鹽酸頭孢吡肟一水合物Z-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞氨基乙酰氯鹽酸鹽、頭孢噻肟、頭孢唑肟鈉等。氨噻肟酸最早是由AlfredHuwiler和LeanderTenud在1985年用4-氯乙酰乙酸乙酯經(jīng)過肟化、環(huán)合、甲基化生成氨噻肟酸乙酯，然后皂化水解獲得。我國在上世紀(jì)80年代初期開始研制氨噻肟酸，最早開始生產(chǎn)氨噻肟酸的廠家是浙江黃巖永寧制藥，當(dāng)時氨噻肟酸的市場價格高達(dá)60余萬/噸。此后，又有橫店得邦、石家莊三通工貿(mào)公司等單位開發(fā)氨噻肟酸產(chǎn)品。當(dāng)時的工藝相對比較繁瑣，原料成本在20萬/噸左右，但是市場的需求量只有3～5噸左

4、右。隨著市場的不斷擴(kuò)大，技術(shù)也在不斷提高。原來工藝是每進(jìn)行一步反應(yīng)，都需要將產(chǎn)物蒸餾提純，不但造成工藝路線時間長，而且反應(yīng)收率降低，通過改用一種溶劑進(jìn)行全部反應(yīng)，逐漸使成本降低到15萬左右，產(chǎn)品的價格也降低到30萬/噸以內(nèi)。目前國內(nèi)一般是將雙乙烯酮水解成乙酰乙酸乙酯，再經(jīng)過肟化、醚化、環(huán)合、水解等步驟制備氨噻肟酸系列產(chǎn)品，國外一般是由雙乙烯酮直接與液溴或液氯反應(yīng)，制備成4-溴丁酰衍生物或4-氯丁酰氯衍生物，再繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)，最終制備出氨噻肟酸系列產(chǎn)品。國外工藝比國內(nèi)現(xiàn)有工藝減少了使用乙醇酯化和最后水解的步驟，縮短了反應(yīng)路線，降低了產(chǎn)品成本，提高了收率。目前我國氨噻肟酸的產(chǎn)量已經(jīng)接近

5、2000噸，大多數(shù)使用乙酰乙酸乙酯為起始原料，山東金城醫(yī)藥工業(yè)公司建立雙乙烯酮生產(chǎn)線，應(yīng)是為AE活性酯的生產(chǎn)配套，使用雙乙烯酮與液溴或液氯直接反應(yīng)制備4-鹵代的丁酸衍生物，進(jìn)而生產(chǎn)氨噻肟酸系列產(chǎn)品，如氨噻肟酸、頭孢克肟側(cè)鏈酸、頭孢他啶側(cè)鏈酸，將使這些產(chǎn)品的成本有較大程度的降低，將使這些產(chǎn)品的市場發(fā)生巨大的變化。氨噻肟酸常用的合成方法：1）乙酰乙酸乙酯單步法；2）乙酰乙酸甲酯法、3）4-氯乙酰乙酸乙酯法、4）雙乙烯酮法。1）乙酰乙酸乙酯單步法目前國內(nèi)主要采用乙酰乙酸乙酯單步法生產(chǎn)氨噻肟酸。以乙酰乙酸乙酯為原料，經(jīng)過肟化、甲基化、鹵化、環(huán)合和水解五步反應(yīng)合成氨噻肟酸。該工藝較為成熟，

6、屬于單步法反應(yīng)。①肟化反應(yīng)以乙酰乙酸乙酯、亞硝酸乙酯氣體為原料在5～8℃常壓條件下攪拌反應(yīng)，制得中間體2-羥肟乙酰乙酸乙酯，亞硝酸乙酯氣體由亞硝酸鈉和稀硫酸、乙醇制備，其反應(yīng)方程式如下：亞硝酸乙酯為氣體形式，反應(yīng)溫度不可太高，否則損失嚴(yán)重，通常在室溫下反應(yīng)。亞硝化反應(yīng)溫度對反應(yīng)速率影響較大，當(dāng)反應(yīng)溫度太低時反應(yīng)速度太慢且亞硝化反應(yīng)不完全，未反應(yīng)的乙酰乙酸乙酯原料經(jīng)下步溴化、環(huán)合后有副產(chǎn)物產(chǎn)生。其反應(yīng)方程式如下：②甲基化反應(yīng)在制得的2-羥肟乙酰乙酸乙酯容器中加入硫酸二甲酯，攪拌下反應(yīng)，然后用乙酸乙酯抽提，酯層水洗，用無水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，加入氯仿結(jié)晶，正己烷重結(jié)晶，得2-甲氧亞

7、胺乙酰乙酸乙酯。其反應(yīng)式如下：③溴化反應(yīng)2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯用溴素進(jìn)行溴化得到4-溴-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯,反應(yīng)中有大量的溴化氫氣體生成，溴化氫的存在影響反應(yīng)的順利進(jìn)行，采用抽氣的方法除去溴化氫，以使溴化反應(yīng)完全，反應(yīng)后向反應(yīng)液中通入空氣除去剩余的溴化氫氣體，以免影響下步環(huán)合反應(yīng)。（亦可用硫酰氯進(jìn)行氯化，成本較低，但下一步環(huán)化收率較低）④環(huán)合反應(yīng)由上步粗品4-溴-2-甲氧亞胺乙酰乙酸乙酯與硫脲縮合生成取代異硫脲中間體，再經(jīng)脫水、環(huán)合，用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH值，析出沉淀，抽濾、洗