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1、青島科技大學(xué)碩士學(xué)位論文頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯的合成研究姓名：趙海峰申請學(xué)位級別：碩士專業(yè)：化學(xué)工藝指導(dǎo)教師：殷樹梅20040420頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯的合成研究摘要頭孢克肟是一種口服頭孢類抗菌藥物，2一(2一氨一4一噻唑基)一2_[[(Z)一(叔丁氧羰基)甲氧]亞氨]一乙酸一2一苯并噻唑硫酯是合成頭孢克肟的一個(gè)關(guān)鍵中間體，作者對其合成的路線和工藝作了研究。本文采用一條改進(jìn)合成路線：以雙乙烯酮為原料，經(jīng)過溴化、烯丙醇酯化、肟化、環(huán)合、與溴乙酸叔丁酯、水解、硫酯化等七步反應(yīng)，合成目標(biāo)產(chǎn)物。對各步反應(yīng)的諸多影響因素進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)
2、：溴化反應(yīng)溫度為一23～一20。C，反應(yīng)時(shí)間為2h；烯丙醇酯化溫度一10～一5℃，酯化時(shí)間為1．5h：肟化溫度O～5℃，肟化時(shí)間為12h；環(huán)合溫度0～5℃，環(huán)合時(shí)間為7．5h：反應(yīng)物配比n(溴)：n(烯丙醇)：n(肟化劑)：n(硫脲)：n(雙乙烯酮)=1．05：1．1：1．5：0．9：1(摩爾比)，肟化、環(huán)合反應(yīng)以乙醇為溶劑，環(huán)合溶液pH>7，通過優(yōu)化條件，使前四步反應(yīng)的總收率為55．4％，超出文獻(xiàn)收率15％。在與溴乙酸叔丁酯的反應(yīng)中，以丙酮為溶劑，反應(yīng)溫度為35～37℃，反應(yīng)時(shí)間為6h，n(環(huán)合產(chǎn)品)：n(溴乙酸叔丁酯)：n(碳酸
3、鉀)=l：1．14：1．834(摩爾比)，合成得到(Z)一2一氨基一d一[[2一(叔丁氧基)一2一氧代乙氧基]亞氨基]--4--噻唑乙酸烯丙醇酯，收率為91．3％，高出文獻(xiàn)收率25．8％。在水解反應(yīng)中，以醋酸鈀為催化劑，反應(yīng)溫度在25～284C，反應(yīng)時(shí)間為6h，反應(yīng)物配比為n(亞磷酸三乙酯)：n(異辛酸鈉)：n(醋酸鈀)：n(水解前產(chǎn)物)=O．072：1．68：0．009(摩爾比)時(shí)，收率可以達(dá)到89．8％，高出文獻(xiàn)收率2．896。在硫酯化反應(yīng)中，反應(yīng)溫度一5～0℃，反應(yīng)時(shí)間為滴加亞磷酸三乙酯6h，反應(yīng)物配比為n(N一甲基嗎啉)：n
4、(2，2-雙硫雙苯并噻唑)：n(亞磷酸三乙酯)：n(酸)=2．54：l_3：1．74：1(摩爾比)，反應(yīng)收率為68．2％。通過優(yōu)化工藝，得出最佳的收率，七步總收率為30．98％。產(chǎn)物分別用HPLC、IR、1HNMR、熔點(diǎn)等方法定性。本研究為該中間體的工業(yè)化生產(chǎn)提供技術(shù)依據(jù)。關(guān)鍵詞：頭孢克肟頭孢克肟側(cè)鏈酸活性硫酯的合成合成工藝合成路線影響因素StudyonSynthesisofZ-2-f2。amino一4一thiazolyl)-2—1(2一(t-tuboxyearbonyl)methoy)imino]aceticacid2-benzt
5、hiazolylthioesterABASTRCTCefiximeisanovelmemberofthepartlysyntheticcephalosporins，ofwhichZ一2一(2一amino-4·thiazolyl)-2-【(2一(t-tuboxycarbonyl)methoy)imino]aceticacid2-benz．thiazolylthioesteriskeyintermediate．Inthispaper,theauthormadeadceperinvestigationintoitssynthesis．‘T
6、hisPaperdescribesanimprovede衢cientprocess．Startingasdiketene，tIleobjectiveiSsynthesizedaftersevenprocedures：bromination、esterificationofallylalcohol、oximation、cyclocondensation、reactionwit}lt-butylbromoacetate、hydrolyzation、esterificationofthio-alcoh01．Atierhavinginves
7、tigatingalltheinfluentfactorsofeachreaction．theanthorobtainedsomeresults：Thebromminationcouldbecarriedoutat一23to一20℃for2hours；theesterificationofallylalcoholcouldbeheldat—10to一5℃for1．5hours；Theoximationcould捷atOto5℃for12hours；也ecyclocondensationmaybeat0to5℃for7．5hoursi
8、nthepresenceofethanol；SOobtainedallyl2一佗一amino．4．thiazolyl)。2．hydroxyimino．a(chǎn)cetatein55．4％yield、WhichiSl5％higherthallt
