頭孢唑肟酯的合成研究.doc

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1、頭孢哇肟酯的合成研宄作者：周曉靚李美佳王榮先【摘要】頭孢唑肟酯是頭孢唑肟的前體藥，口服后能夠表現(xiàn)出更理想的胃腸吸收，本文以頭孢唑肟鈉為原料，從制備特戊酸碘甲酯開始，經(jīng)酯化反應(yīng)后簡單處理，直接制得純度較好的頭孢唑肟酯，本制備方法簡便，適于工業(yè)化生產(chǎn)?！娟P(guān)鍵詞】頭孢唑肟酯；化學(xué)合成；特戊酸碘甲酯ABSTRACTCeftizrodrugofceftizoximation.Inthisexperidiumwasreactedwithundertheoptimizedcmepivoxilwithsatistained.Themethodistandcouldbescaleduoximepiv

2、oxilisthepewithoraladministrment,ceftizoximesoiodomethylpivalateondition.Ceftizoxifactorypuritywasobsimpleandconvenienptoindustrialproductionofceftizoximepivoxil.KEYWORDSCeftizoximepivoxil；Chemicalsynthesis；Iodomethylpivalate頭孢唑肟酯是將口服不易吸收的頭孢唑肟(CZX)制成C4羧基的酯，口服后在消化道經(jīng)非特異性酯酶水解釋放頭孢唑肟而呈現(xiàn)抗菌作用。研究表明［1］

3、，各種酯基中，特戊酸甲酯(pivoxil)在口服后的胃腸吸收更加理想，是目前第三代頭孢菌素4位修飾最常用的酯。將頭孢唑肟酯7位側(cè)鏈的氨噻肟酸上的2位的游離氨基與丙氨酸修飾可以制成雙功能前藥頭孢唑肟丙匹酯(CZX-AP)，該藥目前在日本已經(jīng)處于III期臨床階段，具有很好的開發(fā)前景。頭孢唑肟酯可由頭孢唑肟或其堿金屬鹽、有機胺鹽與特戊酸碘(氯)甲酯縮合制得，文獻報道［2?4］的后處理方法為柱層析方法，成本高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)。作者以頭孢唑肟鈉為原料，與特戊酸碘甲酯縮合后，不需柱層析，直接用溶劑沉淀即得到符合標(biāo)準(zhǔn)的無定形產(chǎn)物。本方法具有操作簡便、安全、適用于工業(yè)化生產(chǎn)優(yōu)點。1合成方法的選

4、擇綜合文獻，合成方法見圖1。1頭孢唑肟酯的文獻合成方法在試驗中，我們發(fā)現(xiàn)縮合過程中使用的特戊酸氯甲酯性質(zhì)比較穩(wěn)定，但是反應(yīng)活性不高。特戊酸碘甲酯是無色透明液體，反應(yīng)活性較高，但是非常不穩(wěn)定，在空氣中或見光都會被氧化分解出碘元素，降低縮合效率，反應(yīng)中一般采用新鮮制備的特戊酸碘甲酯，如果顏色變深，可以甲苯提取后，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌后，減壓蒸餾即可得到合格產(chǎn)品。文獻中報道［5?7］反應(yīng)中使用的縛酸劑為堿金屬碳酸鹽或1，8-二氮雜二環(huán)(5，4，0)H?■—烯-7(DBU)等，經(jīng)過試驗對比發(fā)現(xiàn)，使用K2C03可以迗到與DBU相當(dāng)?shù)氖章识覂r格低廉，便于工業(yè)化。2實驗部分核磁共振氫譜用Var

5、ianMercuryVx-300核磁共振儀測定，TMS為內(nèi)標(biāo)。MAGNA-560FT-IR紅外分析儀，高效液相色譜儀(SSI)，配ODS柱(X250mm)，流動相為乙腈：水(70:20)，流速為/min,檢測波長235nm。特戊酸碘甲酯的合成［8］將碘化鈉15g()和三氧雜環(huán)己烷3g()溶于125ml乙腈中在室溫攪拌下加入特戊酸氯甲酯0,30min內(nèi)加完，加入過程中有白色氯化鈉固體析出。混合物在室溫避光反應(yīng)12?18h后，用5%亞硫酸氫納溶液，蒸餾水軼洗。甲苯層干燥后濃縮后減壓蒸出產(chǎn)品(48?50°C/3mmHg)。頭孢唑肟游離酸的合成稱取頭孢唑肟鈉0,溶解于20ml水中，冰水?dāng)嚢?/p>

6、下滴入/LHC1酸化，調(diào)節(jié)pH至，將析出的白色沉淀濾出，乙酸乙酯洗滌后，真空干燥器中干燥過夜，得到游離酸(92%)。頭孢唑肟酯的制備250ml三口瓶中加入頭孢唑肟鈉，無水碳酸鉀，混懸于23ml干燥的DMF(二甲基甲酰胺)，降溫至-15°C?-20°C，N2保護下，滴入特戊酸碘甲酯，避光狀態(tài)下保持上述低溫繼續(xù)反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)進程。Rf=［乙酸乙酯：環(huán)己烷(3:1)］。反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液傾入200ml冷水中，玻棒研磨成固體，濾出后真空干燥得到類白色固體(77%)，HPLC含量83%。進一步純化將粗品溶解于15ml乙酸乙酯中，再滴入100ml異丙醚中，析出白色沉淀濾出干燥既得精品，純

7、度94%(HPLC面積歸一法)，mpl30?132°C。lH-NMR(DMSO-d6)：6(9H，s)，?(2H,m)，(3H,s)，(1H,d,J=),?(3H，m)，?(1H，m)，(1H,s),(2H,brs),(1H,d,J=)o元素分析計算值：C19H23N507S2,C,H,N；實測值：CH,No3結(jié)果和討論(1)反應(yīng)原料頭孢唑肟游離酸在有機溶劑中溶解度不好，根據(jù)比較，DMF及二氧六環(huán)的混合溶劑(5:3)效果要優(yōu)于單一溶劑。(2)在不同時間(、、和)對酯化