遺傳因素在退變性椎間盤疾病中的研究現(xiàn)狀

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1、遺傳因素在退變性椎間盤疾病中的研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】退變性椎間盤疾病退變性椎間盤疾病是以椎間盤退變?yōu)榛静±砘A(chǔ)而引起的一系列臨床脊柱疾患，包括頸椎病、椎間盤突出癥、椎間盤源性疼痛、椎管狹窄癥、脊柱節(jié)段不穩(wěn)、退變性脊柱側(cè)彎癥及脊柱滑脫癥等，臨床表現(xiàn)復(fù)雜。隨著人口老齡化和老年人群的增加，退變性椎間盤疾病越來越成為威脅人們健康和生活的一大疾病。脊柱外科醫(yī)生在這類疾病的研究、診斷、治療及預(yù)防等方面面臨著挑戰(zhàn)。引起椎間盤退變的機制目前尚不清楚，國內(nèi)外學(xué)者從分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生物力學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)等不同的角度進(jìn)行了深入探討。今就從遺傳學(xué)角度對

2、退變性椎間盤疾病易感基因方面的研究綜述如下。1概述關(guān)于退變性椎間盤疾病發(fā)生、發(fā)展的危險因素有不同的報道，但大致可歸納為個體因素、心理因素和職業(yè)因素。近幾年研究發(fā)現(xiàn)退變性椎間盤疾病有明顯的家族聚集性和家族易感性，遺傳因素對退變性椎間盤疾病的發(fā)生發(fā)展有重要意義〔1、2、3〕。Sambrook等〔4〕通過對172名同卵雙生和184名異卵雙生的雙胞胎行頸椎腰椎MRI檢查評估椎間盤膨出、突出程度，椎間盤信號強弱變化及軟骨終板骨贅形成情況，發(fā)現(xiàn)75%的椎間盤退變有遺傳基礎(chǔ)，椎間盤退變的嚴(yán)重程度及退變涉及的節(jié)段也均表現(xiàn)出明顯的遺傳基礎(chǔ)。該研究同時

3、考慮年齡、體重指數(shù)、職業(yè)、鍛煉情況及有無吸煙史等混雜因素，并分析SchmorⅠs結(jié)節(jié)發(fā)病情況，也發(fā)現(xiàn)有同樣的遺傳基礎(chǔ)，表明遺傳因素的差異有助于椎間盤退變早期發(fā)生。然而，對于具體哪些基因決定椎間盤退變或退變性椎間盤疾病的發(fā)生目前仍不清楚，潛在的侯選基因有編碼Aggrecan蛋白、Ⅸ型膠原、MMP3、IL1、維生素D受體的基因等。文獻(xiàn)報道這些基因的多態(tài)性和退變性椎間盤疾病有高的關(guān)聯(lián)性，并且這些基因編碼產(chǎn)物是椎間盤組織的主要成分及引起椎間盤退變或退變性椎間盤疾病發(fā)生的酶和細(xì)胞因子。隨著研究的深入，從遺傳學(xué)角度揭示椎間盤退變和退變性椎間盤疾

4、病的病因、病理生理機制，可以使我們對該類疾病有一個更全面的認(rèn)識，為椎間盤疾病的治療開創(chuàng)出新的方法提供線索。潛在的侯選基因1蛋白多糖椎間盤髓核內(nèi)蛋白多糖含量最多的是Aggrecan蛋白，基質(zhì)內(nèi)Aggrecan質(zhì)和量的下降是椎間盤退變的首要改變。Aggrecan蛋白是以核心蛋白為核心結(jié)合糖胺多糖鏈構(gòu)成的糖蛋白，核心蛋白有G1、G2、G3個折疊形式各不相同的球狀區(qū)域，其中G2和G3球狀區(qū)之間有糖胺多糖鏈結(jié)合位點，核心蛋白在這些位點結(jié)合硫酸軟骨素鏈和硫酸角質(zhì)素鏈成為帶負(fù)電荷的Aggrecan單體。單體在連接蛋白的連接下結(jié)合透明質(zhì)酸形成富含負(fù)

5、電荷、具有彈性和親水性的聚合體。聚合體鑲嵌在Ⅱ型膠原纖維形成的網(wǎng)眼結(jié)構(gòu)中，涵養(yǎng)大量水分，維持椎間盤內(nèi)水和離子濃度，保持髓核的凝膠狀態(tài)和粘彈性，對椎間盤生理發(fā)揮功能有重要意義。Doege等〔5〕研究發(fā)現(xiàn)編碼Aggrecan核心蛋白G2和G3球狀區(qū)之間糖胺多糖鏈結(jié)合位點區(qū)域基因存在串聯(lián)重復(fù)序列多態(tài)性，其基本片段為57個堿基，重復(fù)次數(shù)從13次到33次不等，其重復(fù)次數(shù)的多寡可能決定了核心蛋白的長度和硫酸軟骨素鏈與之連接的多少，從而在遺傳和分子水平基礎(chǔ)上決定了髓核親水性的差異。Kawaguchi等〔6〕報道Aggrecan蛋白基因多態(tài)性和早年

6、多節(jié)段、嚴(yán)重椎間盤退變有關(guān)聯(lián)性。其機制與基因多態(tài)性的差異導(dǎo)致核心蛋白結(jié)合硫酸軟骨素鏈多少發(fā)生變化，髓核含水量產(chǎn)生差別有關(guān)，也有可能基因多態(tài)性導(dǎo)致Aggrecan蛋白糖基化位點不同，從而使蛋白酶對不同基因型的Aggrecan蛋白進(jìn)行酶切的敏感性發(fā)生變化，表現(xiàn)出基因多態(tài)性與椎間盤退變程度的關(guān)聯(lián)性。2膠原膠原蛋白是椎間盤組織重要組成成分之一，各種膠原蛋白結(jié)構(gòu)有數(shù)量和長短不同的肽鏈組成，幾乎所有構(gòu)成膠原蛋白的肽鏈都含有甘氨酸-脯氨酸-羥脯氨酸序列，或甘氨酸-脯氨酸X和甘氨酸XY基本結(jié)構(gòu)域，并在空間上形成三螺旋結(jié)構(gòu)。椎間盤發(fā)生退變時膠原含量和

7、結(jié)構(gòu)也發(fā)生改變，表現(xiàn)在Ⅰ、Ⅱ型膠原之比增大，Ⅰ型膠原合成增加，Ⅱ型膠原合成減少。膠原纖維交聯(lián)功能降低，其空間結(jié)構(gòu)和膠原纖維直徑改變等，從而影響膠原物理性狀和力學(xué)功能。Annunen等〔7〕研究發(fā)現(xiàn)Ⅸ型膠原基因位點多態(tài)性和椎間盤退變嚴(yán)重程度有聯(lián)性，編碼Ⅸ型膠原α2和α3鏈基因存在多態(tài)性位點，其表現(xiàn)型為兩鏈中1個谷氨酸或精氨酸位點被色氨酸取代，氨基酸的突變可能導(dǎo)致Ⅸ型膠原與基質(zhì)連接的完整性受到破壞，Ⅸ型膠原易于被膠原酶或蛋白酶破壞，椎間盤可早期發(fā)生退變或加速退變程度。另外，Ⅱ型膠原基因突變導(dǎo)致遺傳性骨軟骨發(fā)育不全病、身材矮小、侏儒癥、脊

8、柱畸形已為大家所公認(rèn)〔8〕。今后的研究可能會更多的集中在膠原和椎間盤內(nèi)其他小分子量的蛋白多糖上。3基質(zhì)金屬蛋白酶椎間盤內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)成分降解是椎間盤退變發(fā)生的重要步驟之一，基質(zhì)金屬蛋白酶類是細(xì)胞外基質(zhì)中重要的降解酶類，MMP對椎間盤退變