肝星狀細(xì)胞與肝纖維化的研究進(jìn)展

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1、肝星狀細(xì)胞與肝纖維化的研究進(jìn)展【關(guān)鍵詞】肝纖維化肝纖維化是指肝臟在各種慢性炎癥或損傷的持續(xù)刺激下發(fā)生的肝臟內(nèi)纖維結(jié)締組織異常增生，是所有慢性肝病共有的病理改變，其共同的特點(diǎn)是以膠原蛋白為主的細(xì)胞外基質(zhì)各成分合成與分泌增多，而降解相對(duì)不足，過多地沉積在肝內(nèi)引起纖維化，如進(jìn)一步發(fā)展則可引起肝臟組織重構(gòu)、再生結(jié)節(jié)和假小葉形成，進(jìn)入肝硬化階段。目前多認(rèn)為肝纖維化的形成機(jī)制是各種致病因子造成肝細(xì)胞損傷，引起肝Kupffer細(xì)胞、血小板、肝竇狀內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞等激活，分泌多種細(xì)胞因子與化學(xué)遞質(zhì)共同作用于肝星狀細(xì)胞，使其激活。激活的HSC一方面通過大量增殖和分

2、泌細(xì)胞外基質(zhì)參與肝纖維化的形成和肝內(nèi)結(jié)構(gòu)的重建，另一方面通過細(xì)胞收縮使肝竇內(nèi)壓升高、肝竇內(nèi)皮毛細(xì)血管化，這兩類變化最終奠定了肝纖維化、門靜脈高壓癥發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)。因此，闡明HSC的生物學(xué)特性與功能及其在肝纖維化中的作用機(jī)制，對(duì)肝纖維化的預(yù)防和治療都有重要的意義。本文就此綜述如下。1肝星狀細(xì)胞的歷史研究背景肝星狀細(xì)胞的名稱有多種多樣，如肝貯脂細(xì)胞、脂細(xì)胞、維生素A貯存細(xì)胞、竇周細(xì)胞、Ito細(xì)胞等，這間接反映了肝星狀細(xì)胞歷史背景的復(fù)雜性。早在1876年，德國CarlvonKupffer在使用氯化金染色法研究肝臟的神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)無意中發(fā)現(xiàn)肝血竇周圍有一種

3、呈星狀形態(tài)的細(xì)胞，將其命名為星狀細(xì)胞。1898年，Kupffer用印度墨水對(duì)兔肝進(jìn)行染色時(shí)，觀察到能吞噬墨水顆粒的肝巨噬細(xì)胞，也就是后來人們?yōu)榧o(jì)念Kupffer而命名的Kupffer細(xì)胞。因?yàn)橥瑯訛樾菭钚螒B(tài)，Kupffer誤把肝巨噬細(xì)胞和星狀細(xì)胞混為一談，認(rèn)為星狀細(xì)胞就是肝巨噬細(xì)胞。這種觀點(diǎn)在當(dāng)時(shí)得到了廣泛的認(rèn)同。直到1951年，日本學(xué)者ToshioIto通過光學(xué)顯微鏡發(fā)現(xiàn)人的肝竇周圍有一種富含脂質(zhì)小滴、并且有網(wǎng)狀纖維包繞的細(xì)胞，并將之命名為伊東細(xì)胞或貯脂細(xì)胞。1958年，Suzuki用銀染色法在Disse腔內(nèi)觀察到這種星芒狀的細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其突起與

4、肝臟內(nèi)的自主神經(jīng)末梢相連系，他認(rèn)為這種細(xì)胞能將來自肝內(nèi)自主神經(jīng)的沖動(dòng)傳遞給肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞，并將其稱為“間質(zhì)細(xì)胞”［1］；1966年，Bronfenmajor證實(shí)了伊東細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)，又給該細(xì)胞起個(gè)新名叫脂細(xì)胞［2］；1971年，KenjiroWake［3］采用電鏡，結(jié)合氯化金染色法和蘇丹紅染色法發(fā)現(xiàn)Ito所描述的伊東細(xì)胞和Kupffer所發(fā)現(xiàn)的星狀細(xì)胞原來是同一類型的細(xì)胞，并指出上述細(xì)胞既不同于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞，也不是肝內(nèi)的巨噬細(xì)胞。這種細(xì)胞富含VitaminA和脂質(zhì)小滴,其中脂質(zhì)小滴發(fā)出的自體熒光，以及這種細(xì)胞能被氯化金染色的特性都與VitaminA的存在

5、有關(guān)。至此，人們才揭開了這種星芒狀細(xì)胞的真實(shí)面目，并開始了對(duì)其功能的研究，逐漸發(fā)現(xiàn)了它與肝纖維化的關(guān)系。1995年，國際上正式將其命名為HSC［4］。肝星狀細(xì)胞的一般性質(zhì)及其功能HSC位于Disse間隙內(nèi)，緊貼著肝竇內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞。其形態(tài)不規(guī)則，胞體呈圓形或不規(guī)則形，常伸出數(shù)個(gè)星狀胞突包繞著肝血竇。此外，HSC還伸出胞突與肝細(xì)胞、鄰近的星狀細(xì)胞相接觸。HSC胞質(zhì)內(nèi)有1～14個(gè)直徑約～μm的富含維生素A和甘油三酯的脂滴，胞漿中有豐富的游離核糖體、粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及發(fā)達(dá)的高爾基復(fù)合體。胞核形態(tài)不規(guī)則，由于脂滴的擠壓，常致細(xì)胞核有一個(gè)或多個(gè)凹陷，核內(nèi)可見1

6、～2個(gè)核仁。正常肝臟中HSC的數(shù)目很少，只占肝細(xì)胞總體數(shù)目的5%～8%及總體體積的%，但HSC的立體分布和伸展足以覆蓋整個(gè)肝竇微循環(huán)［5］。正常情況下HSC表現(xiàn)為富含VitA脂滴的靜止型，其功能主要有：代謝和貯存VitA：肝臟儲(chǔ)存有體內(nèi)80％左右的維生素A，對(duì)體內(nèi)維生素A的代謝起著重要作用。視黃醛在小腸內(nèi)酯化后被運(yùn)輸?shù)礁闻K并與特異的視黃醛結(jié)合蛋白結(jié)合，然后轉(zhuǎn)運(yùn)到鄰近的HSC儲(chǔ)存［6，7］。儲(chǔ)存脂肪：正常HSC胞質(zhì)內(nèi)的脂滴含有大量的甘油三酯，為肝細(xì)胞提供能源。合成和分泌膠原及糖蛋白、蛋白多糖等基質(zhì)成分：目前的研究認(rèn)為，HSC是正常及纖維化肝臟中細(xì)胞

7、外基質(zhì)的主要合成細(xì)胞。正常肝臟中HSC合成的膠原以Ⅰ型、Ⅲ和Ⅳ型為主，其合成量是肝細(xì)胞的10倍、內(nèi)皮細(xì)胞的20倍以上［8］。HSC還能合成纖維連接蛋白、層連蛋白和粗纖維調(diào)理素等糖蛋白成分，以及硫酸皮素、硫酸軟骨素和透明質(zhì)酸等蛋白多糖［9］。合成基質(zhì)金屬蛋白酶及其組織抑制劑:正常情況下，HSC能分泌多種膠原酶和基質(zhì)降解蛋白酶如基質(zhì)金屬蛋白酶-1、MMP-2等以降解各種細(xì)胞外基質(zhì),同時(shí)分泌組織金屬蛋白酶抑制劑防止膠原過度降解,使肝臟ECM的合成和分解處在一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡中。表達(dá)細(xì)胞因子及受體：正常情況下，HSC可以分泌肝細(xì)胞生長因子，參與肝細(xì)胞再生的調(diào)控

8、［10］。此外，HSC還能表達(dá)少量的轉(zhuǎn)化生長因子、血小板衍生的生長因子和胰島素樣生長因子等，同時(shí)HSC能表達(dá)TGF-β1的II、III型