肝星狀細胞與肝纖維化

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1、肝星狀細胞與肝纖維化［關(guān)鍵詞］肝星狀細胞；肝纖維化；活化　　各種病因所引起的慢性肝病絕大多數(shù)都有肝纖維化(HF)，其中25％～40％最終發(fā)展為肝硬化甚至肝癌，是一類世界性的嚴重危害人們健康的主要疾病。在過去的幾十年里，HF能否發(fā)生逆轉(zhuǎn)一直是醫(yī)學(xué)界有爭議的問題，現(xiàn)已知HF是一個可逆性的病變，而肝硬化是不可逆的［1］。HF是對各種病因所致的慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng)，其實質(zhì)是肝內(nèi)細胞外基質(zhì)(ECM)合成大于降解導(dǎo)致大量ECM過度沉積。研究證實，肝星狀細胞是ECM的主要來源，HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞樣細胞(MFLC)，是HF發(fā)生、發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。

2、各種致纖維化因素均把HSC作為最終靶細胞，通過使其轉(zhuǎn)化為肌成纖維細胞這一共同復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，參與HF的發(fā)生及進展［2］。在HF的恢復(fù)期，有與肝臟瘢痕降解一致的廣泛的HSC凋亡［3］，因此，誘導(dǎo)活化HSC的凋亡可使HF發(fā)生逆轉(zhuǎn)。目前，活化HSC已被看作抗HF治療的主要靶點?，F(xiàn)就HSC與HF的關(guān)系作一綜述?！　?HF的發(fā)病機制　　近年來的研究發(fā)現(xiàn)，盡管不同病因?qū)е赂尾〉陌l(fā)病機制不同，但HF發(fā)生的最終共同途徑均是HSC，當各種致病因素持續(xù)作用于肝臟時，通過復(fù)雜機制激活HSC?；罨腍SC通過旁分泌與自分泌作用合成分泌多種ECM，同時合成、釋放大量基質(zhì)

3、金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)，抑制膠原酶、明膠酶等金屬蛋白酶(MMPs)活性，減少ECM降解，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)合成大于降解，最終過量積聚在肝內(nèi)形成HF?！　?HSC活化的機制　　2.1HSC的形態(tài)學(xué)和生物學(xué)特征HSC又稱儲脂細胞、Ito細胞、維生素A儲存細胞等，是肝臟間質(zhì)細胞之一，位于肝細胞與肝竇內(nèi)皮細胞之間的竇周隙(Disse間隙)內(nèi)，是目前公認的HF形成中主要產(chǎn)生ECM的細胞。HSC正常時呈靜止狀態(tài)，形狀不規(guī)則，胞體呈卵圓形或不規(guī)則形，常伸出數(shù)個星狀突起，胞漿中富含維生素A和甘油三酯的脂滴。除儲存維生素A脂滴外，HSC還具有收縮功能，可調(diào)節(jié)

4、血管功能和肝竇血流；此外，HSC也參加正常肝臟的ECM改建。當各種致病因素持續(xù)作用于肝臟時，通過復(fù)雜機制激活HSC。HSC的激活可人為地分為兩個階段,即啟動階段及持續(xù)活化階段［5］?！　?.2啟動階段HSC活化的啟動是鄰近細胞(如肝細胞、Kupffer細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、血小板等)旁分泌作用的結(jié)果。肝損傷早期，肝竇內(nèi)皮細胞(SEC)通過產(chǎn)生變異的纖維連接蛋白(LN)及使無活性的轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)轉(zhuǎn)化為具有促膠原合成活性的活化型TGFβ1，變性壞死的肝細胞通過產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物，Kupffer細胞通過誘導(dǎo)HSC上血小板源生長因子(P

5、DGF)受體的表達及使無活性的TGFβ1轉(zhuǎn)化為活性型TGFβ1，血小板通過產(chǎn)生PDGF、TGFβ1、表皮生長因子(EGF)等細胞因子均參與啟動HCS的活化。另外，ECM的早期改變、脂質(zhì)過氧化物等也參與活化的啟動。其結(jié)果是使HSC發(fā)生基因表達及表型的改變，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)錄活化、信號分子活化及誘導(dǎo)早期結(jié)構(gòu)基因表達，使胞膜上表達細胞因子、生長因子受體，如PDGF受體、TGF受體、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體等，產(chǎn)生對這些介質(zhì)分子的應(yīng)答能力，增殖活化為肌成纖維細胞?！　?.3持續(xù)激活階段是HSC自分泌及旁分泌共同作用的結(jié)果。HSC活化啟動后發(fā)生一系

6、列表型改變，包括：細胞增生：特別在炎癥壞死區(qū)域新形成的纖維間隔內(nèi)，致細胞數(shù)量增多；表型轉(zhuǎn)化：由維生素A儲存型轉(zhuǎn)化為廣譜ECM合成表型，致ECM合成增多；產(chǎn)生收縮性：表達α平滑肌肌動蛋白(αSMA)可誘導(dǎo)微循環(huán)改變及血小板凝聚；趨化性：向損傷區(qū)移行，致?lián)p傷區(qū)纖維形成細胞增多；細胞因子及其受體表達增強：對化學(xué)因子刺激的敏感性增加；表達黏附蛋白受體——整合素家族：整合素是一組二聚體細胞受體，包括膠原、FN受體、纖維連接蛋白(LN)受體，其表達參與介導(dǎo)細胞與基質(zhì)的相互作用；釋放膠原酶及其抑制物：Ⅳ型膠原酶的釋放破壞內(nèi)皮下基質(zhì)，通過反饋促進HSC轉(zhuǎn)化

7、；而金屬蛋白酶抑制物的分泌可減少新生成膠原的降解，最終導(dǎo)致ECM的過度沉積。HSC通過自分泌作用不斷刺激自身的分裂增生并大量合成和分泌膠原等各種ECM，同時還可通過旁分泌作用激活其他尚處于“靜止”狀態(tài)的HSC。這一機制可解釋即使原發(fā)的刺激因素解除，HF過程仍能繼續(xù)發(fā)展的現(xiàn)象?！　?活化的HSC在HF中的作用　　3.1合成和分泌ECM活化的HSC可分泌Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原，LN、FN等多種ECM成分。肝臟中膠原成分主要由Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型膠原組成，大量的研究顯示HSC可能是ECM的主要來源，離體研究發(fā)現(xiàn)HSC合成膠原量是肝細胞的10倍、竇內(nèi)皮細胞的

8、20倍以上。前膠原信使RNA水平的研究提示，HSC能表達多種前膠原信使RNA，其中正常及新鮮分離的HSC與肝損傷的HSC產(chǎn)生前膠原信使RNA種類有所不