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《醫(yī)藥學(xué)臨床醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文 酒精誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡的發(fā)病機(jī)制》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)論文考籍號(hào)：XXXXXXXXX姓名：XXX專(zhuān)業(yè)：醫(yī)藥學(xué)臨床醫(yī)學(xué)論文題目：酒精誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡的發(fā)病機(jī)制指導(dǎo)老師：XXX二〇一一年十二月十日 摘 要 肝細(xì)胞凋亡發(fā)生于許多肝臟疾病，酒精性肝病也不例外。本文綜述了酒精通過(guò)細(xì)胞色素P450ⅡE1（CYP2E1）、鐵、TNF和TNF受體、氧應(yīng)激、肌纖維母細(xì)胞和TGB-β1的作用誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡的機(jī)制?！ 〖?xì)胞凋亡是指在一定的生理或病理?xiàng)l件下，受基因調(diào)控，按程序進(jìn)行的細(xì)胞死亡過(guò)程。肝細(xì)胞調(diào)亡發(fā)生于許多肝臟疾病，酒精性肝病也不例外。Kawahara[1]等用Tunel法研究Lewisy抗原的陽(yáng)性表達(dá)，以評(píng)估人類(lèi)酒精性肝病中的細(xì)胞凋亡現(xiàn)象
2、。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，含有Mallory小體的肝細(xì)胞呈Lewisy抗原的陽(yáng)性表達(dá)，提示含Mallory小體的肝細(xì)胞至少部分以細(xì)胞凋亡的方式被清除。在正常大鼠肝臟，肝細(xì)胞凋亡僅散在見(jiàn)于中央靜脈周?chē)鷥膳诺母渭?xì)胞[2]，而長(zhǎng)期以酒精喂飼的大鼠肝細(xì)胞凋亡比例顯著高于正常大鼠，并且肝細(xì)胞凋亡程度與肝損傷的輕重密切相關(guān)[3]。同時(shí)喂飼以魚(yú)油或玉米油，可加劇酒精性肝損傷和肝細(xì)胞凋亡的比例[3]。目前認(rèn)為，線粒體的改變是決定肝細(xì)胞凋亡的關(guān)健因素。一定限度內(nèi)的線粒體受損使線粒體通透性增加，釋放一些致凋亡因子（包括55kD蛋白質(zhì)及細(xì)胞色素C）、活化胱門(mén)蛋白酶（該族蛋白酶可以裂解門(mén)冬氨酸?。罱K導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。肝細(xì)胞凋亡多
3、數(shù)由受體介導(dǎo)進(jìn)行，主要為CD95受體（Fas）、腫瘤壞死因子（TNF）受體1、2、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGB-β)受體等。這些受體與相應(yīng)配體結(jié)合，可啟動(dòng)不同的胱門(mén)蛋白酶類(lèi)，誘發(fā)肝細(xì)胞凋亡。Bcl-2基因及其蛋白則是抑制肝細(xì)胞凋亡的重要物質(zhì)，它主要作用于凋亡反應(yīng)的效應(yīng)期。已知各種細(xì)胞對(duì)酒精、脂質(zhì)過(guò)氧化和細(xì)胞因子等致病因素所致細(xì)胞凋亡的敏感性不同，肝細(xì)胞凋亡機(jī)制的研究將有助于闡明酒精如何導(dǎo)致肝臟損傷?！ ? CYP2E1 乙醇在肝內(nèi)有3條代謝途徑，即胞質(zhì)中的乙醇脫氫酶、滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）和過(guò)氧化小體上觸酶（catalase），其中MEOS有賴(lài)于CYP2E1的參與。在長(zhǎng)期
4、飲酒、血乙醇濃度較高時(shí)，MEOS被激活并對(duì)乙醇代謝起著主要作用，CYP2E1的基因表達(dá)及翻譯相繼增加。肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)是位于滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中CYP2E1對(duì)乙醇有特異性的代謝作用[4]。現(xiàn)發(fā)現(xiàn)乙醇誘導(dǎo)的CYP2E1表達(dá)主要位于中央靜脈周?chē)母渭?xì)胞，這與酒精性肝病的病變以中央靜脈周?chē)^重這一現(xiàn)象一致。 CYP2E1的活化使反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物和脂質(zhì)過(guò)氧化終產(chǎn)物形成增多，而CYP2E1參與的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)是酒精性肝損傷的重要機(jī)制之一[5，6]。CYP2E1在中央靜脈周?chē)母渭?xì)胞內(nèi)呈高度表達(dá)，此處亦為酒精性肝損傷的好發(fā)部位[7]。CYP2E1有較強(qiáng)的NADPH氧化酶活性
5、，可使乙醇氧化生成羥乙基根；而CYP2E1的抑制劑和抗CYP2E1抗體可抑制酒精飼養(yǎng)大鼠的微粒體產(chǎn)生反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物[8]。Chen等[9]通過(guò)體外細(xì)胞培養(yǎng)研究發(fā)現(xiàn)，花生四烯酸可誘發(fā)轉(zhuǎn)染了人CYP2E1cDNA的肝癌細(xì)胞株HepG2的細(xì)胞毒素?fù)p傷（實(shí)際上為細(xì)胞凋亡），伴脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物增加，而維生素E和trolox等抗氧化劑則可防止凋亡的發(fā)生。并且，CYP2E1配體和CYP2E1的抑制劑（4-甲基-吡唑）可防止乙醇誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性及細(xì)胞凋亡的發(fā)生，提示CYP2E1通過(guò)凋節(jié)乙醇代謝誘導(dǎo)肝細(xì)胞毒性。另外，轉(zhuǎn)染含有bcl-2質(zhì)粒的HepG2細(xì)胞，可在不影響CYP2E1表達(dá)的情況下，防止CYP2E1依賴(lài)
6、的花生四烯酸毒性。 2 鐵的作用 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，鐵劑過(guò)量對(duì)所有細(xì)胞均有毒性，在肝臟可導(dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭和肝細(xì)胞癌。發(fā)生酒精性脂肪肝時(shí)，肝內(nèi)鐵含量輕度增加甚或正常時(shí)即可導(dǎo)致或加劇肝損傷，其原因主要為脂質(zhì)過(guò)氧化損傷加強(qiáng)。臨床研究表明[10]，約30%的嗜酒者肝臟鐵超負(fù)荷，而鐵超負(fù)荷與酒精對(duì)肝臟損傷呈協(xié)同作用，其原因可能為鐵催化自由基的形成，并增加肝細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)[11]，飲食中加以碳酰鐵可加劇高脂飲食乙醇灌胃大鼠的病理性肝損傷，甚至誘導(dǎo)肝硬化小結(jié)節(jié)的形成，伴肝細(xì)胞凋亡比例顯著增加?！ ? TNF和TNF受體的作用 TNF包括可溶性的TNF-α及細(xì)胞毒性T細(xì)胞的膜性
7、TNF-β，通過(guò)與TNF受體1、2結(jié)合后均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。數(shù)項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[12，13]，酒精性肝炎患者血漿TNF活性增高，其體外培養(yǎng)的單個(gè)核細(xì)胞TNF-α增多。大鼠酒精灌胃模型研究表明[14]，肝臟TNF-α的mRNA表達(dá)增加僅見(jiàn)于有病理肝損傷的大鼠。乙醇對(duì)蛋白合成的抑制作用及TNF-α的表達(dá)的增加可誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。TNF通過(guò)與細(xì)胞表面的TNF受體結(jié)合而起作用。肝細(xì)胞的TNF受體具有高親和力、低容量等特點(diǎn)，故對(duì)
