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《醫(yī)藥學(xué)醫(yī)學(xué)畢業(yè)論文 hbeag陰性乙型肝炎病毒感染機(jī)理的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫。
1、湖南師范大學(xué)本科畢業(yè)論文考籍號(hào)：XXXXXXXXX姓名：XXX專業(yè)：醫(yī)藥學(xué)醫(yī)學(xué)論文題目：HbeAg陰性乙型肝炎病毒感染機(jī)理的研究進(jìn)展指導(dǎo)老師：XXX二〇一一年十二月十日 乙型肝炎病毒（HBV）感染是嚴(yán)重威脅人類健康的問題，尤其在地方性流行區(qū)域如東亞和地中海地區(qū)。HBV在與宿主相互作用的過程中，形成了持續(xù)感染和逃避清除的精確機(jī)制，但至今仍知之甚少。由于1989年Carman[1]的開創(chuàng)性工作，使得人們逐漸意識(shí)到HBV變異可能是上述精確機(jī)制中相當(dāng)重要的一部分。 在HBV感染的自然史中，伴隨HBeAg的陰轉(zhuǎn)往往是HBV病毒血癥的消失或炎癥的靜息。但在一部分感
2、染者中如重型肝炎患者，感染起始即為HbeAg陰性；另一部分感染者中如慢性肝炎患者，HBeAg陰轉(zhuǎn)并不意味著炎癥活動(dòng)的停止。HBeAg陰性而存在HBV病毒血癥的情形定義為HBeAg陰性的HBV感染。對(duì)其形成的原因，很多作者從HBV變異角度在分子水平上進(jìn)行了深入的探討。 1轉(zhuǎn)錄水平 HBeAg前體翻譯自3.5Kb的前CmRNA。前CmRNA轉(zhuǎn)錄受核心基因啟動(dòng)子（CP）控制和調(diào)節(jié)[2]。CP包括基本啟動(dòng)子（BCP）、上游調(diào)節(jié)序列（CURS）和負(fù)調(diào)節(jié)元件（NRE）。BCP以相對(duì)獨(dú)立的作用調(diào)控著前CmRNA和前基因組mRNA的轉(zhuǎn)錄[3]?！ ∑駷橹梗珺CP變異
3、與HBeAg陰性HBV感染的關(guān)系已基本明確。首先，在研究HBeAg陰性HBV感染者時(shí)發(fā)現(xiàn)，BCP變異很常見，變異類型包括nt1752~1776區(qū)段內(nèi)的點(diǎn)突變和不同長短長段的缺失，以T1762/A1764聯(lián)合點(diǎn)突變最為常見[4]；在以HBV慢性感染者為對(duì)象，對(duì)HBV進(jìn)行時(shí)間生物學(xué)研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，T1762/A1765變異株具有明顯的生存優(yōu)勢，表現(xiàn)為快速的優(yōu)勢積累，在炎癥活動(dòng)明顯的慢性乙型肝炎患者中尤其如此；與此同時(shí)，雖然HBV病毒血癥持續(xù)存在，HBeAg血清學(xué)狀態(tài)已發(fā)生由陽到陰的轉(zhuǎn)換。在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，T1762/A1764聯(lián)合點(diǎn)突變影響前CmRNA的轉(zhuǎn)錄效率，
4、使得該mRNA轉(zhuǎn)錄水平下降至1/5～1/3[7～9]；關(guān)于是否影響前CmRNA的轉(zhuǎn)錄起始的精確性，有兩個(gè)相互矛盾的結(jié)果：一者認(rèn)為T1762/A1764變異使得前CmRNA的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)飄移6～10個(gè)核苷酸[8]；另一個(gè)結(jié)果顯示前CmRNA的5’端是一致的[9]。結(jié)果間矛盾的原因尚不明確。檢測蛋白表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，T1762/A1764使得HBeAg水平下降至20%，這與早期的臨床研究結(jié)果似乎并不吻合；后來的研究認(rèn)為HBeAg檢測方法的敏感性造成了體外實(shí)驗(yàn)與臨床研究的差異[10]?！ ∨c此同時(shí)，T1762/A1764變異株卻導(dǎo)致HBV復(fù)制效率和核心抗原表達(dá)水平提高
5、[7～9]。HBeAg表達(dá)降低的同時(shí)病毒水平增加，其中的原因仍不明確，但最近的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果似乎給出了部分答案。體外包裝實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HBeAg前體可以干擾HBV的包裝過程；由于HBeAg前體與hBV核心蛋白結(jié)構(gòu)上的相似性，在核心蛋白與前基因組mRNA進(jìn)行裝配的過程中，HBeAg前體也可被誤裝配，但無法進(jìn)行下一步的逆轉(zhuǎn)錄和復(fù)制過程[11]。因此HBeAg前體是影響HBV包裝、復(fù)制的原因之一。所以，T1762/A1764等影響到HBeAg前體形成的變異株可使HBV變異株復(fù)制水平提高。這也部分解釋了T1762/A1764變異株在慢性HBV感染者中的優(yōu)勢積累現(xiàn)象。至于
6、T1762/A1764變異株使得HBV核心蛋白增加的原因，可以推測，T1762/A1764變異時(shí)，可能因?yàn)镠BV核心基因啟動(dòng)子內(nèi)調(diào)節(jié)兩個(gè)3.5KbmRNA轉(zhuǎn)錄區(qū)域的活性比失衡，造成前基因組mRNA轉(zhuǎn)錄增多，從而在轉(zhuǎn)錄水平上影響HBV核心蛋白的表達(dá)?！ BVBCP變異對(duì)宿主的影響目前仍存在不同的看法。由于T1762/A1764變異株在各類HBeAg陰性HBV感染者中的普遍存在，因此BCP變異株相對(duì)于野株的毒力大小尚不能確定；雖然此類變異株能引起HBV復(fù)制效率和核心蛋白表達(dá)水平提高，但其對(duì)宿主免疫狀態(tài)的影響仍未有實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)。至于BCP變異株對(duì)干擾素治療的反
7、應(yīng)，目前的證據(jù)還很不足[12]。鑒于T1762/A1764變異株在慢性肝炎患者存在優(yōu)勢積累現(xiàn)象，因此在判斷干擾素療效時(shí)，HBeAg陰轉(zhuǎn)可能是個(gè)假象。所以，需要，更精確的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)。 由于CURS和NRE對(duì)HBVbCP的活性具有較強(qiáng)的調(diào)控作用[2]，兩個(gè)區(qū)段是否存在影響前CmRNA轉(zhuǎn)錄的變異，尚缺乏足夠的證據(jù)，有待于進(jìn)一步研究?！ ?翻譯水平 在翻譯水平上影響HBeAg形成的病毒因素主要是HBV前C基因變異，包括A1896即前C終止密碼子變異和前C起始密碼變異[13]。A1896變異使得前C第28位密碼子由UGG突變?yōu)閁AG（終止密碼），造成HBeAg
8、前體翻譯提前終止。前C起始密碼突變大約占前C變異的10%?！ 1
