氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物

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1、氟尿嘧啶類(lèi)化療藥物5-氟尿嘧啶藥理學(xué)在這類(lèi)化合物中,尿嘧啶分子5位上的氫原子被氟原子取代,由于氟的原子半徑和氫的原子半徑相近,因而在代謝過(guò)程中不易分解,可在分子水平代替正常代謝物。這類(lèi)化合物在體內(nèi)首先轉(zhuǎn)變成氟尿嘧啶脫氧核苷酸，與胸苷酸合酶（和葉酸生物代謝相關(guān)的酶TS）結(jié)合,導(dǎo)致不能有效地合成胸腺嘧啶脫氧核苷酸，使TS失活，從而抑制DNA合成,最后導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。另一代謝產(chǎn)物氟尿三磷，可與RNA結(jié)合，阻止尿嘧啶和乳清酸摻入RNA而抑制RNA合成藥理學(xué)特點(diǎn)細(xì)胞周期特異性藥物，主要作用于S期首過(guò)代謝顯著及親脂

2、性較低,治療劑量與中毒劑量接近療效不和劑量呈正相關(guān)，在375-500mg/m2區(qū)間可隨劑量增效而不良反應(yīng)不重藥理學(xué)特點(diǎn)與生化調(diào)節(jié)劑醛氫葉酸鈣（CF，LV）在體內(nèi)被還原成甲酰四氫葉酸（CH2FH4），這些外源性的CH2FH4可促進(jìn)FdUMP-TS-CH2FH4三聯(lián)復(fù)合物的形成，加強(qiáng)對(duì)TS抑制，和氟尿嘧啶有協(xié)同作用，可增加療效，但同時(shí)增加了其毒副作用。CF增效作用不和劑量呈正相關(guān)，200mg/m2最佳，給藥2小時(shí)后達(dá)峰值與其他化療藥物的相互作用小劑量順鉑（6-20mg/m2）可作為5-Fu生化化調(diào)節(jié)劑，通過(guò)改

3、變腫瘤細(xì)胞膜通透性，使細(xì)胞內(nèi)高半胱氨酸合成蛋氨酸過(guò)程亢進(jìn)，活化葉酸代謝系統(tǒng)，增加CH2FH4濃度，使5-Fu抑制DNA合成作用增強(qiáng)。大劑量順鉑（60-80mg/m2）則與5-Fu互補(bǔ)性抑制DNA合成，5-Fu阻止DNA合成，順鉑破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能。與放療的相互作用低劑量5-Fu（200-250mg/m2）可起到放療增敏的作用大劑量5-Fu其副作用可與放療副作用疊加藥代學(xué)特點(diǎn)口服吸收不完全，可靜脈，動(dòng)脈或腔內(nèi)注射T1/2約10-20min，肝膽循環(huán)的Tmax為30-90min大劑量時(shí)可通過(guò)血腦屏障主要由肝

4、臟分解代謝，由尿排出約10-20%用法和用量（不間斷持續(xù)靜脈滴入)5-FU血漿清除半衰期短,僅15～30min,與癌細(xì)胞接觸時(shí)間短,有顯著的時(shí)間依賴(lài)性,將5-FU持續(xù)靜脈滴入可保持恒定有效的血藥濃度,持續(xù)殺傷不斷增殖進(jìn)入S期的腫瘤細(xì)胞,長(zhǎng)時(shí)間靜脈輸注能提高其抗癌活性。375-500mg/m2低劑量節(jié)律化療將化療藥物采用小劑量、高頻率的給藥模式,可選擇性地抑制腫瘤血管生成,提高抗癌效果,且不良反應(yīng)少,不易耐藥用法和用量(靜脈推注Bolus)靜脈推注5-FU主要作用于RNA不間斷持續(xù)滴入與靜脈推注Bolus結(jié)

5、合400mg/m2Bolus繼之以600mg/m2持續(xù)靜脈輸入時(shí)辰給藥：夜間正常組織及細(xì)胞代謝減慢而腫瘤細(xì)胞代謝旺盛用法和用量（局部給藥）腔內(nèi)給藥胸腹腔化療1000mg/次，每周重復(fù)，共2-3周肝動(dòng)脈灌注：1000mg/次瘤體內(nèi)注射5-FU軟膏外涂毒副作用及不良反應(yīng)胃腸道粘膜炎：粘膜潰瘍，腹瀉發(fā)生時(shí)間：多為用藥后5-7天骨髓抑制發(fā)生時(shí)間：平均粒細(xì)胞最低值在用藥后10天，21天可恢復(fù),別嘌呤醇可減輕皮膚甲床色素沉著手足綜合征脫發(fā)肝腎功能損傷靜脈炎（靜脈給藥）心絞痛，心肌梗死小腦共濟(jì)失調(diào)藥物相互作用西咪替丁可

6、提高血藥濃度，毒性增加干擾素可增加胃腸道反應(yīng)甲硝唑延緩清除，增加不良反應(yīng)，不增加療效氫氯噻嗪增強(qiáng)骨髓抑制華發(fā)林合用時(shí)，延長(zhǎng)CT，需調(diào)整華發(fā)林用量不宜與阿司匹林合用用藥時(shí)不宜飲酒卡培他濱Xeloda藥理學(xué)該藥在胸苷磷酸化酶(thymidinephosphorylase,TP)作用下轉(zhuǎn)化為5-FU而發(fā)揮抗腫瘤活性。癌細(xì)胞增殖旺盛,核酸合成活躍,故TP在腫瘤組織異常增高,高于正常組織3～10倍.(選擇特異性靶向化療）同時(shí)TP與血小板衍化生長(zhǎng)因子(platelet-derivedendothelialcellgr

7、owthfactor,PD2ECGF)為同一物質(zhì),是促血管生長(zhǎng)因子之一,能刺激內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)和趨化,可致腫瘤組織微血管密度增加和抑制腫瘤細(xì)胞凋亡,故希羅達(dá)可通過(guò)降低TP活性發(fā)揮抗血管生成效應(yīng)。藥代學(xué)特點(diǎn)口服1.5小時(shí)達(dá)血藥峰值，過(guò)2小時(shí)，5-FU達(dá)到峰濃度食物會(huì)降低其吸收率及吸收程度，還推遲血藥濃度峰值1.5小時(shí)95%以氟-丙氨酸形式從尿中排泄用法和用量口服單藥1250mg/m2，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期聯(lián)合化療1000mg/m2，Bid，連續(xù)兩周，停一周，三周為一周期節(jié)拍化療(metrono

8、micchemotherapy),概念：是以某些常規(guī)化療藥物,采取小劑量(MTD的1/3～1/10)、高頻率、持續(xù)性的給藥方式,主要作用靶點(diǎn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞,抑制腫瘤組織內(nèi)新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖,從而達(dá)到抑瘤目的。節(jié)拍化療毒副反應(yīng)低,患者依從性佳,不易引起腫瘤耐藥,代表了腫瘤化療一個(gè)新的走向。希羅達(dá)節(jié)拍化療聯(lián)合塞來(lái)昔布治療晚期腫瘤：給予口服希羅達(dá)(每日2次,每次500mg)及塞來(lái)昔布(每日2次,每次400mg),4周為1個(gè)周