氟尿嘧啶類抗腫瘤藥物演示教學(xué).ppt

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1、5-氟尿嘧啶01替加氟0203主要內(nèi)容04卡培他濱替吉奧尿嘧啶抗腫瘤活性最佳氟尿嘧啶的體積與尿嘧啶幾乎相等細胞代謝中不易分解氟尿嘧啶5-氟尿嘧啶（5-FU）5-氟尿嘧啶(5-FU)，是尿嘧啶的氟化物1957年首次合成5-FU是對增殖細胞各期均有殺傷力的抗代謝藥，在腫瘤內(nèi)科學(xué)尤其是消化道腫瘤治療方面占有重要地位C-F特別穩(wěn)定氟的半徑與氫相近5-氟尿嘧啶5-FU本身并無生物學(xué)活性在體內(nèi)乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(OPRT)作用下，轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物:氟尿嘧啶核苷酸(FUMP)氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP)5-氟尿嘧啶FUMP在分子水平上偽裝成尿嘧啶核苷酸，欺騙性地摻入RNA中，

2、影響核酸的功能，干擾蛋白質(zhì)合成5-FUFdUMP作為胸苷酸合成酶抑制劑，阻斷DNA復(fù)制的必需原料脫氧胸苷酸的合成而發(fā)揮抗腫瘤作用5-氟尿嘧啶+Enz-Nu胸腺嘧啶合成酶氟尿嘧啶脫氧核苷酸5,10-次甲基四氫葉酸DNA合成終止胸腺嘧啶脫氧核苷酸Nu-Enz失活5-氟尿嘧啶臨床應(yīng)用：消化系統(tǒng)惡性腫瘤（食管癌、胃癌、腸癌、胰腺癌、肝癌）、乳腺癌；其他實體瘤：卵巢癌、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、頭頸部鱗癌、皮膚癌、膀胱癌等5-氟尿嘧啶用法用量：單藥靜脈推注劑量一般為按體重一日10～20mg/kg，連用5～10日，每療程5～10克；若為靜脈滴注，通常按體表面積一日300～500mg

3、/m2，連用3～5天，每次靜脈滴注時間不得少于6～8小時，每療程8～10克5-氟尿嘧啶不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐，偶見腹瀉骨髓抑制：白細胞減少，第一次用藥后7~14日，白細胞下降到最低點神經(jīng)系統(tǒng)毒性：頭痛、眩暈、共濟失調(diào)等心臟毒性：偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化5-氟尿嘧啶5-Fu治療的不足之處：口服吸收不完全，需注射給藥;半衰期短（10-20分鐘），血藥濃度維持時間短；在消化道發(fā)生磷酸化反應(yīng)，可導(dǎo)致胃腸道毒副作用；在肝部易被二氫嘧啶脫氫酶降解，代謝快5-氟尿嘧啶替加氟替加氟（tegafur，F(xiàn)T-207）最初由蘇聯(lián)學(xué)者合成，但靜脈應(yīng)用并未提高療效

4、，后來日本學(xué)者通過口服療效肯定而成為第一個氟尿嘧啶口服衍生物。化療指數(shù)為氟尿嘧啶的2倍，毒性僅為氟尿嘧啶的l/7～l/4，相對較安全。在體內(nèi)經(jīng)肝臟P450酶活化逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ざ鹂鼓[瘤作用，在體內(nèi)干擾、阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成替加氟臨床應(yīng)用消化道腫瘤，例如胃癌、結(jié)腸癌、直腸癌和胰腺癌也可用于治療乳腺癌和肝癌等不良反應(yīng)消化道反應(yīng)骨髓抑制神經(jīng)系統(tǒng)毒性替加氟替吉奧（S-1）替加氟(FT)起抗腫瘤作用吉美嘧啶(CDHP)起增效作用奧替拉西鉀(OXO)能減低替加氟毒性反應(yīng)替吉奧奧替拉西鉀吉美嘧啶替加氟替吉奧替加氟血漿組織5-Fu池DHFUFdUMP降解磷酸化FdUMPF

5、dUMP腫瘤抗腫瘤活性骨髓胃腸道胃腸道毒性毒性DPD肝臟P450酶5-FU肝臟毒性替吉奧吉美嘧啶奧替拉西鉀臨床應(yīng)用不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌用法用量：A：體表面積＜1.25m2的患者，每次用40mg，每天兩次，早餐和晚餐后服用，28天為一個周期，間隔14天再重復(fù)B：體表面積在1.25m2和1.5m2之間的患者，每次用50mg，每天兩次。早餐和晚餐后服用。28天為一個周期，間隔14天再重復(fù)。C：體表面積＞1.5m2的患者，每次用60mg，每天兩次。早餐和晚餐后服用。28天為一個周期，間隔14天再重復(fù)替吉奧不良反應(yīng)消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐、腹瀉骨髓抑制：白細胞、血小板減少

6、替吉奧注意不得與氟尿嘧啶類及其它衍生物合用，合用后可導(dǎo)致嚴重的血液系統(tǒng)障礙以及腹瀉，口腔炎等消化道功能障礙卡培他濱（capecitabine，CAP）卡培他濱選擇性抗腫瘤口服藥獨特的代謝特點，使得藥物在腫瘤部位優(yōu)先活化，既增強療效，又減少了毒性反應(yīng)，化療指數(shù)高于5-FU卡培他濱5'-DFCR5'-DFURCyDCECE羧酸脂酶CyD胞嘧啶脫氨酶CyD5'-DFCR5'-DFUR5-FU5'-DFCR5’-脫氧-5-氟胞嘧啶核苷5‘-DFUR5-脫氧-5氟嘧啶核苷酸胸苷磷酸化酶(TP)腫瘤>>正常組織卡培他濱作用機制TP酶在健康及腫瘤組織內(nèi)活性分布TP活性(μg5-FU/

7、mg蛋白/小時)0100200300400500結(jié)直腸胃乳腺宮頸子宮卵巢腎臟膀胱胸腺肝臟肝臟(轉(zhuǎn)移灶)腫瘤組織健康組織卡培他濱1.已知TP酶與腫瘤血管生成因子為同一物質(zhì)2.具有高度的新生血管生成活性及抗細胞凋亡特性3.與腫瘤關(guān)系快速惡性生長相關(guān)腫瘤浸潤性生長相關(guān)患者預(yù)后不良胸苷磷酸化酶（TP）與腫瘤血管生成的關(guān)系卡培他濱卡培他濱最終只能在TP作用下轉(zhuǎn)換生成5--Fu而發(fā)揮作用，而腫瘤組織中TP含量遠遠大于正常組織，使得卡培他濱對腫瘤組織選擇性強，對正常組織傷害小，進而達到增效減毒作用臨床應(yīng)用乳腺癌（紫杉醇類與蒽環(huán)類藥治療無效的晚期原發(fā)乳腺