奧美拉唑中間體的合成

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1、奧美拉唑中間體的合成摘要：奧美拉唑又名洛塞克，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的質(zhì)子泵抑制劑。有抑酸作用強(qiáng)，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，有高度選擇性，副作用小等特點(diǎn)。用于治療胃及十二指腸潰瘍、返流性食管炎、卓一艾氏綜合癥等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯為奧鎂拉唑重要的中間體，本文改變?cè)蟹磻?yīng)條件改進(jìn)，以廉價(jià)的撲熱息痛為原料，經(jīng)甲基化、硝化、還原等反應(yīng)，最終得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，得到橙紅色結(jié)晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。該工藝簡(jiǎn)單，條件溫和，原料為工業(yè)常見(jiàn)產(chǎn)品，且價(jià)格便宜，設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)關(guān)鍵詞：奧美拉唑，抗?jié)兯帲?/p>

2、2-硝基-4-甲氧基-氨基苯1.前言?shī)W美拉唑是優(yōu)良的胃酸分泌抑制劑。是瑞典ASq'RA公司研究開(kāi)發(fā)的一種質(zhì)子泵抑制劑類(lèi)抗?jié)兯?。該藥能高度選擇性抑制胃部H+K+-ATP酶(質(zhì)子泵),從阻止胃酸分泌形成至最后的過(guò)程，無(wú)論對(duì)人體的基礎(chǔ)胃酸,還是其它形式的應(yīng)激胃酸分泌均可產(chǎn)生強(qiáng)有效的抑制作用。同時(shí)具有療效顯著，復(fù)發(fā)率低，副作用少且發(fā)生率低，服用方便等特點(diǎn),臨床應(yīng)用日趨廣泛，可治療十二指腸潰瘍，胃潰瘍和反流性食管炎，并可消除難治性潰瘍危象，因此也得到臨床上的重視。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)使用。國(guó)內(nèi)用于臨床依靠進(jìn)口，國(guó)家“九五”計(jì)劃

3、把該藥列為二類(lèi)新藥進(jìn)行開(kāi)發(fā)。奧美拉唑（omeprazole）,化學(xué)名為5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑,分子式C17H19N3O3S,分子質(zhì)量為345.41，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示。純凈的奧美拉唑?yàn)榘咨Y(jié)晶或結(jié)晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷,幾乎不溶于乙腈和乙酸乙酯,熔點(diǎn)為147～150℃。奧美拉唑呈弱堿性,在pH值為7～9的條件下化學(xué)穩(wěn)定性好。其合合成方法較多，常用2,3,5-三甲基吡啶經(jīng)氧化、硝化、甲氧基化、在乙酐中重排、堿性水解、氯化亞砜氯化，與2-巰基-5-甲氧基苯并咪唑縮合成硫醚，最

4、后氧化制得。其合成方法在文獻(xiàn)[1-3]中有詳細(xì)解說(shuō)。圖1奧美拉唑結(jié)構(gòu)式2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奧美拉唑的重要中間體，其合成方法國(guó)內(nèi)外有很多種，其中以廉價(jià)的撲熱息痛為原料，改進(jìn)原有的反應(yīng)條件，經(jīng)過(guò)反復(fù)實(shí)驗(yàn)，以混酸為第二步反應(yīng)的硝化劑，經(jīng)過(guò)不同的混酸比濃度，得到較好的實(shí)驗(yàn)效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，從而使奧美拉唑的收率提高。參照文獻(xiàn)[1]設(shè)計(jì)如下所示的路線來(lái)制備。具體的合成路線如下：92.奧美拉唑的合成路線及其評(píng)價(jià)2.1奧美拉唑的合成路線路線①由5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇[1]和2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶

5、[2]的鹽酸鹽制備硫醚(Ⅱ)，再將硫醚氧化制備成I。反應(yīng)不用質(zhì)子受體，依靠反應(yīng)原料起始加入的鹽酸鹽，反應(yīng)溫度一般在0～150℃之問(wèn)，溫度決定于所用溶劑的沸點(diǎn)，反應(yīng)時(shí)間在0.5～12h之間。路線②由2-氯-5-甲氧基苯并咪唑[3]和4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲硫醇[4]醚化得(Ⅱ)，反應(yīng)條件和路線①相似。路線③甲氧基鄰苯二胺[5]和[(3，5-二甲基-4-甲氧基-吡啶基)甲基]-硫代甲酸制備(Ⅱ)，反應(yīng)條件和路線①相似。路線④由甲基亞磺?；籽趸讲⑦溥驂A金屬鹽和烷氧基毗啶鋪鹽縮合直接制備(I)反應(yīng)溫度一般在0—120℃之間，取決于所用堿金屬離

6、子M+和組分X-，溶劑的沸點(diǎn)是最佳操作溫度。2.2對(duì)合成路線的評(píng)價(jià)路線①②③都是先制備(Ⅱ)，再經(jīng)氧化劑氧化制備得目標(biāo)產(chǎn)物(I)，而路線④是縮合直接制備。路線④化合物[7]的制備要求在低溫下進(jìn)行，因使用丁基鋰作原料，該物質(zhì)非常昂貴，且遇到水或氧就分解，操作條件苛刻，反應(yīng)收率低。路線③化合物[6]制備困難，工藝路線較路線①、②長(zhǎng)，后處理麻煩，收率也低。路線①所用的一個(gè)中間體[1]可由5一甲氧基鄰苯二胺和乙基黃酸。鉀或二硫化碳制備，且條件溫和，另一中間體]制備工藝成熟，因此，路線①具有和成路線短，收率高的優(yōu)點(diǎn)。路線②與路線①相似，但文獻(xiàn)資料較少。綜上所述，合

7、成奧美拉唑的四種路線中以路線①為最佳。3.實(shí)驗(yàn)部分3.1化學(xué)試劑對(duì)乙酰氨基酚（自制）9硫酸（哈爾濱化工化學(xué)制劑廠）硫酸二甲酯（天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）硝酸（哈爾濱化工化學(xué)制劑廠）無(wú)水碳酸鈉（天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）95%乙醇（齊齊哈爾輕工學(xué)院）氫氧化鈉（天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）二氯甲烷（天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）無(wú)水硫酸鈉（天津大茂化學(xué)儀器供應(yīng)站）二硫化碳（成都科龍化工試劑廠）氫氧化鉀（沈陽(yáng)試劑五廠）乙酸乙酯（哈爾濱市化工化學(xué)試劑廠）鹽酸（哈爾濱化工化學(xué)試劑廠）氯化亞錫（哈爾濱化工化學(xué)試劑廠）3.2主要儀器及其型號(hào)熔點(diǎn)測(cè)定儀（北京泰克儀器有限公司）旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)

8、儀（上海申勝生物技術(shù)有限公司）紅外分光光度儀（Varian800FT-IR）4.