奧美拉唑的合成方法

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1、奧美拉唑的合成方法奧美拉唑（omeprazole，簡(jiǎn)稱(chēng)OPZ），化學(xué)名稱(chēng)為5-甲氧基-2-{［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基］-亞磺酰基}-1H-苯并咪唑，是瑞典ASTRA公司較早開(kāi)發(fā)的苯并咪唑類(lèi)質(zhì)子泵抑制劑，用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合征和幽門(mén)螺桿菌的治療。奧美拉唑于1988年上市，到1992年已有65個(gè)國(guó)家和地區(qū)批準(zhǔn)和使用，1998~2000年連續(xù)三年列全球暢銷(xiāo)藥物的第一名，2002年其銷(xiāo)售額為52億美元。奧美拉唑白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)：147~150℃。溶于二氯甲烷、三氯甲烷，幾乎不溶于乙腈

2、，乙酸乙酯。奧美拉唑有多種合成方法，其中比較經(jīng)典的合成方法如下圖所示：由苯經(jīng)過(guò)氯化、硝化、親核取代、還原、乙?；?、硝化、水解、還原、縮合、親核取代和氧化等11步反應(yīng)，得到奧美拉唑產(chǎn)品。奧美拉唑合成路線奧美拉唑由苯出發(fā)經(jīng)過(guò)11步反應(yīng)得到。第1步為氯化反應(yīng)，氯氣在無(wú)水三氯化鋁催化下與苯（1）發(fā)生親電取代反應(yīng)生成氯苯（2）。第2步為硝化反應(yīng)，濃硝酸和濃硫酸混合酸作為硝化試劑與氯苯發(fā)生親電取代反應(yīng)生成對(duì)硝基氯苯（3）。第3步為親核取代反應(yīng)，在甲醇為溶劑條件下，由甲氧基負(fù)離子作為親核試劑對(duì)對(duì)硝基氯苯中氯原子所連的碳原子進(jìn)行親核進(jìn)攻，甲氧基取

3、代氯原子，生成對(duì)硝基苯甲醚（4）。第4步為還原反應(yīng)，在水為溶劑條件下，由硫化鈉作為還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原，將硝基還原為氨基，得到對(duì)甲氧基苯胺（5）。第5步為乙?；磻?yīng)，在水為溶劑條件下，由乙酸酐作為乙?；噭?duì)氨基進(jìn)行乙酰化，得到N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺（6）。第6步為硝化反應(yīng)，在二氯甲烷為溶劑條件下，濃硝酸和硝酸鈉混合物作為硝化試劑與N-（4-甲氧基苯基）乙酰胺發(fā)生親電取代反應(yīng)，在乙酰氨基的鄰位引入硝基，得到N-（2-硝基-4-甲氧基苯基）乙酰胺（7）。第7步為水解反應(yīng)，對(duì)甲氧基間硝基乙酰氨基苯在酸性條件下水解，得到對(duì)甲氧基間

4、硝基苯胺（8）。第8步為還原反應(yīng)，由雷尼鎳為還原劑對(duì)硝基進(jìn)行還原，得到4-甲氧基鄰苯二胺（9）。第9步為縮合反應(yīng)，在乙醇為溶劑和氫氧化鉀為堿條件下，4-甲氧基鄰苯二胺與二硫化碳發(fā)生縮合反應(yīng)，得到5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑（10）。第10步為親核取代反應(yīng)，在乙醇為溶劑和氫氧化鈉為堿條件下，5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑作為親核試劑與2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯甲基的碳發(fā)生親核取代反應(yīng)，得到5-甲氧基-2-［（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲硫基］-1H-苯并咪唑（11）。最后一步為氧化反應(yīng)

5、，用間氯過(guò)氧苯甲酸（m-CPBA）為氧化劑，對(duì)硫醚的硫原子進(jìn)行氧化，得到奧美拉唑（12）。奧美拉唑合成路線較長(zhǎng)，所采用的反應(yīng)幾乎都是有機(jī)化學(xué)教材中有機(jī)化學(xué)反應(yīng)，合成方法中反應(yīng)類(lèi)型有親電取代反應(yīng)、親核取代反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、縮合反應(yīng)、酰化反應(yīng)和水解反應(yīng)。應(yīng)用有機(jī)化學(xué)教材中的知識(shí)點(diǎn)較多，第2步反應(yīng)應(yīng)用了苯環(huán)的親電取代定位效應(yīng)，氯苯中氯原子為鄰對(duì)位定位基，硝化主要得到鄰位和對(duì)位產(chǎn)物，可通過(guò)分離得到對(duì)硝基氯苯。第5~7步應(yīng)用了有機(jī)合成中的官能團(tuán)保護(hù)策略，對(duì)甲氧基苯胺中甲氧基和氨基都是活化苯環(huán)的鄰對(duì)位定位基，氨基對(duì)苯環(huán)的活化能力大于甲

6、氧基。根據(jù)親電取代定位效應(yīng)，對(duì)甲氧基苯胺進(jìn)行硝化理論上可以得到對(duì)甲氧基間硝基苯胺，但是，由于硝酸具有氧化性，苯胺類(lèi)化合物容易被氧化，必須對(duì)氨基進(jìn)行保護(hù)。采用乙酸酐對(duì)氨基進(jìn)行乙?；?，在氨基上引入保護(hù)基乙?；趸瓿珊?，酸性條件下水解除去保護(hù)基乙酰基，得到對(duì)甲氧基間硝基苯胺。第4、8步為硝基的還原反應(yīng)，可采用還原劑硫化鈉或雷尼鎳對(duì)硝基進(jìn)行還原。第3、10步為氯化物的親核取代反應(yīng)，第3步對(duì)硝基氯苯的氯原子連在苯環(huán)上，反應(yīng)活性較差，由于硝基的強(qiáng)吸電子作用使得與氯原子相連的碳原子的電子云密度大大降低，有利于親核試劑的進(jìn)攻，采用親核性較強(qiáng)的

7、甲氧基負(fù)離子進(jìn)行反應(yīng)。第10步2-氯甲基-3，5-二甲基-4-甲氧基吡啶中氯是芐基型氯原子，反應(yīng)活性較高，因此，弱親核試劑5-甲氧基-2-巰基-1H-苯并咪唑中的巰基也可以與其進(jìn)行反應(yīng)。最后一步為硫醚的氧化反應(yīng)，硫醚在等物質(zhì)量的過(guò)氧化物作用下，被氧化為亞砜。