自考血液和造血系統(tǒng)藥

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1、第二十四章血液和造血系統(tǒng)藥第一節(jié)防治血栓栓塞性疾病的藥物藥物分類抗凝血藥-阻止(纖維蛋白、凝血塊、紅色血栓)形成藥抗血小板(白色血栓)聚集藥溶栓藥(纖維蛋白、凝血塊、紅色血栓溶解藥)一、抗凝血藥抗凝血藥(anticoagulants)是一類通過干擾凝血因子,阻止血液凝固的藥物,主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。(一)體內(nèi)體外抗凝血藥【來源與化學】肝素為一分子量5000-30000的大分子粘多糖混合物,帶大量負電荷,呈強酸性。最早是從肝內(nèi)發(fā)現(xiàn)并提取而得年名。藥用肝素是從豬小腸和牛肺中提取而得。肝素(heparin)【體內(nèi)

2、過程】肝素分子量大,不易通過細胞膜,口服無效。肌內(nèi)注射易引起血腫,皮下注射吸收差,血藥濃度低,臨床常靜脈給藥。用藥后60%集中于血管內(nèi)皮,大部經(jīng)肝臟代謝,變成低分子量肝素,極少是以原形從尿中排出。血漿蛋白結(jié)合率約80%。【藥理作用】1.抗凝血特點:體內(nèi)外有效,作用快、強,機制:是增強了抗凝血酶Ⅲ的活性。(Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ絲氨酸)肝素通過其酸性基團與ATⅢ的堿性賴氨酸殘基結(jié)合,生成肝素-ATⅢ復(fù)合物,引起ATⅢ精氨酸反應(yīng)中心構(gòu)象改變,使ATⅢ更易與凝血酶的絲氨酸殘基結(jié)合,從而抑制凝血過程的多個環(huán)節(jié),抗凝作用加速。肝素可加

3、速這一反應(yīng)達千倍以上。2.降血脂作用能促使血管內(nèi)皮釋放脂蛋白酯酶和甘油三酯酶,使乳糜微粒和低密度脂蛋白中的甘油三脂水解而降低血脂。但停藥后會引起“反跳”,使血脂回升。3.抗動脈粥樣硬化作用與肝素的調(diào)血脂、保護動脈內(nèi)皮、抗平滑肌細胞增殖等有關(guān)。此外,肝素還具有抑制炎癥介質(zhì)活性和炎癥細胞活動等抗炎作用?!九R床應(yīng)用】1.血栓栓塞性疾病:如肺栓塞、腦栓塞、深部靜脈血栓、心肌梗死等。只能防止血栓的形成與擴大,對已經(jīng)形成的血栓無溶解作用。2.彌散性血管內(nèi)凝血(DIC):早期應(yīng)用,可防止因纖維蛋白原和凝血因子的耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。3

4、.其他:可用于心血管手術(shù)、心導管檢查、血液透析、體外循環(huán)的抗凝。肝素【不良反應(yīng)】1.自發(fā)性出血:過量可引起黏膜出血、關(guān)節(jié)積血、傷口出血等。輕者可自行恢復(fù),重者可緩慢靜脈注射硫酸魚精蛋白對抗,1毫克魚精蛋白可中和100u肝素。2.骨質(zhì)疏松,可產(chǎn)生自發(fā)性骨折。3.其他:血小板減少、皮疹、藥熱等禁忌癥肝、腎功能不全,出血體質(zhì),消化性潰瘍,嚴重高血壓孕婦禁用。肝素華法林(warfarin)【藥理作用】抗凝血:特點:體外無作用、起效慢、作用持久。機制抑制過氧化物酶,阻止維生素K變?yōu)闅漉途S生素K,競爭性對抗維生素K,在肝細胞抑制凝

5、血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。維生素K與香豆素類的作用機制Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子氫醌型氧化型谷胱甘肽谷氨酸VitK(GSSG)香豆素類(-)羧化酶過氧化物還原酶Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子VitK還原型谷胱甘肽γ-羧基谷氨酸環(huán)氧化物(2GSH)(具活性)【臨床應(yīng)用】1.血栓栓塞性疾?。嚎煞乐寡ǖ男纬珊桶l(fā)展,因起效慢,應(yīng)先與肝素合用,待華發(fā)林起效后停用肝素。2.預(yù)防手術(shù)后血栓形成:人工置換心臟瓣膜、冠狀動脈內(nèi)放置支架術(shù)后,心房顫動和心臟瓣膜病所致血栓;心臟瓣膜修復(fù)術(shù)華法林【不良反應(yīng)】1.自發(fā)性出血常見于皮膚、黏膜、胃腸、泌尿生殖到出血,

6、可用維生素K對抗2.影響胎兒骨骼正常發(fā)育可通過胎盤,影響胎兒骨骼蛋白質(zhì)中谷氨酸殘基的-羧化作用。禁忌癥同肝素【藥物相互作用】食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素抑制腸道細菌,使體內(nèi)維生素K含量降低,可使本類藥物作用增強;水合氯醛、羥基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等可因置換血漿蛋白,水楊酸鹽、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等因抑制肝藥酶均使本類藥物作用加強;阿司匹林等血小板抑制劑可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用;巴比妥類、苯妥英鈉因誘導肝藥酶,口服避孕藥因增加凝血作用可使本類藥物作用減弱。華法林枸櫞酸鈉(sodiumcitrate)枸櫞酸鈉只

7、用于體外抗凝血,其機制為枸櫞酸離子絡(luò)合血中的鈣離子,形成可溶性的枸櫞酸鈣絡(luò)合物,降低了血中的鈣離子濃度而起到抗凝血作用。僅用于體外血液保存,一般每100ml全血中加入10ml2.5%輸血用枸櫞酸鈉注射劑。臨床上如輸血超過1000ml,可引起低血鈣,導致手足抽搐,甚至引發(fā)心功能不全,應(yīng)靜脈注射鈣劑給以對抗肝素、香豆素類、枸櫞酸鈉的抗凝作用對比肝素香豆素類枸櫞酸鈉機制激活抗凝血酶Ⅲ;抑制過氧化物酶,絡(luò)合血液中抗血小板拮抗維生素KCa2+特點快、強;體內(nèi)外均緩慢、持久;體內(nèi)僅用于體外有效;口服無效有效,體外無效用途血栓栓塞性疾

8、病、血栓栓塞性疾病間接輸血DIC早期、體外循環(huán)不良反應(yīng)自發(fā)性出血、過敏自發(fā)性出血、心功能不全、反應(yīng)、骨質(zhì)疏松等胎兒畸形血壓下降等解救藥魚精蛋白維生素K鈣鹽二、抗血小板藥阿司匹林藥理作用抑制血小板功能減少血栓素A2(TXA2)的生成花生四烯酸PG過氧化物TXA2環(huán)氧化酶TXA2合成酶阿司匹林(-)PGI2PGI2合成酶

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