阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究

《阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。

1、阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究一、基本情況n阿托伐他汀鈣（AtorvastatinCalcium）是一種人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑，是臨床常用降血脂藥n原研發(fā)企業(yè)為輝瑞公司（Pfizer）n目前國內(nèi)有原研發(fā)企業(yè)產(chǎn)品及仿制藥上市n原料藥及其制劑質(zhì)量標準收載于國家新藥轉(zhuǎn)正標準、USP33、EP7.1收載原料藥二、雜質(zhì)限度要求n最大日劑量：口服80mg/天?報告限度鑒定限度質(zhì)控限度原料藥0.05％0.1％0.15%制劑0.1％0.2％0.25%三、雜質(zhì)控制方法比較?國家標準EP7.1USP33原料藥方法HPLC等度HPLC梯度手性HPLC法同EP7.1限度總雜質(zhì)

2、2.0％雜質(zhì)ABCD均0.3％，其它0.1％，總雜質(zhì)1.5％。對映體雜質(zhì)E0.3％同EP7.1制劑方法同上，總雜質(zhì)3.0％未收載未收載四、雜質(zhì)譜分析n工藝雜質(zhì)：雜質(zhì)A（去氟阿托伐他汀）n雜質(zhì)C（雙氟阿托伐他?。㈦s質(zhì)F、雜質(zhì)Gn工藝雜質(zhì)及降解產(chǎn)物n雜質(zhì)B（非對映異構(gòu)體）n雜質(zhì)E（對映異構(gòu)體）n降解產(chǎn)物：雜質(zhì)D（環(huán)氧化物）n雜質(zhì)H（內(nèi)酯化降解產(chǎn)物）nEP中8個已知雜質(zhì)結(jié)構(gòu)五、本品常用制備工藝為先分別合成主環(huán)和側(cè)鏈，然后縮合、脫保護、成鹽。在常規(guī)條件下前述8個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù)n需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述8個已知雜質(zhì)六、原料藥雜質(zhì)研

3、究思路n以EP標準中的檢驗方法及限度為參考依據(jù)，進行必要的方法驗證n試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合EP標準要求，無超過鑒定限度的其它雜質(zhì)——達到研究目標n若雜質(zhì)譜與EP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求——完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量）n出現(xiàn)超過鑒定限度（0.1％）的新雜質(zhì)——鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至0.1％以下。n若新雜質(zhì)不超過質(zhì)控限度（0.15％），且經(jīng)鑒定結(jié)構(gòu)明確不是毒性雜質(zhì)，可訂入質(zhì)量標準中進行控制七、制劑雜質(zhì)研究思路n應(yīng)選擇質(zhì)量符合要求的原料藥n若原料藥質(zhì)量符合要求，制劑雜質(zhì)研究重點考察降解產(chǎn)物n關(guān)注降解途徑

4、及降解產(chǎn)物n阿托伐他汀主要降解途徑為內(nèi)酯化降解及氧化降解，氧化降解產(chǎn)物除環(huán)氧化物（雜質(zhì)D）外，尚有其它降解產(chǎn)物。nEP、USP等未收載制劑。與原研廠產(chǎn)品的對比研究對評價雜質(zhì)檢查方法及限度合理性的尤其重要八、申報品種的雜質(zhì)研究情況n已有多家企業(yè)申報，研究工作的系統(tǒng)性和深入性參差不齊，有的品種差距較大n有以下幾種情況n僅按照國家標準進行有關(guān)物質(zhì)檢查n在國家標準基礎(chǔ)上，增加了對映異構(gòu)體檢查n在分析雜質(zhì)譜的基礎(chǔ)上，對各已知雜質(zhì)、光學(xué)異構(gòu)體均進行了研究與控制，并與上市產(chǎn)品進行了質(zhì)量對比?？偨Y(jié)n雜質(zhì)研究中存在的主要問題n雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對性n

5、研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)，或未進行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性n雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證，切實保證藥品的質(zhì)量和安全性n仿制藥需要充分關(guān)注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對比研究。關(guān)注被仿產(chǎn)品的合理選擇n若雜質(zhì)種類或含量超出預(yù)期，建議首先考慮完善原料藥制備工藝、制劑處方工藝，降低雜質(zhì)水平n需要進一步加強雜質(zhì)研究的深入性、系統(tǒng)性n充分重視雜質(zhì)譜分析，雜質(zhì)譜分析是雜質(zhì)研究進一步工作的基礎(chǔ)n重視方法的優(yōu)選、比較研究，重視方法的驗證研究。即使采用藥典等收載的公認方法，也應(yīng)進行適用性驗證，

6、切實保證方法的可行性n重視雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)，切實保證