阿托伐他汀鈣合成工藝研究

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1、立普妥的合成研究大連理工大學(xué)本科生論文阿托伐他汀鈣合成研究學(xué)部：化工與環(huán)境生命學(xué)部院系：制藥科學(xué)與技術(shù)學(xué)院學(xué)生姓名：黃維學(xué)號：200745013指導(dǎo)教師：孟慶偉完成日期：2010-10-26立普妥的合成研究目錄摘要-1-1阿托伐他汀鈣簡介-1-1.1名稱-1-1.2基本物化參數(shù)-2-1.3CAS登記號-2-1.4適應(yīng)癥-2-1.5藥理-3-1.6不良反應(yīng)-3-1.7相互作用-3-1.8用法用量-3-1.9藥代特征-4-1.10市場情況-4-2合成路線及工藝-5-2.1合成路線-5-2.1.1消旋體拆分法-5-2.1.2非對映選擇性醇醛縮合法-8-2.1.3Paal-Knorr反應(yīng)合

2、成法-8-2.1.4環(huán)加成法-13-2.1.5雙羰基不對稱還原法-15-2.2工藝條件-17-2.2工藝采用原料及價格-17-3.專利情況-18-3.1邊鏈中間體ATS-9的其他合成法-18-3.2母核M4的其他合成方法-21-3.參考文獻-22-立普妥的合成研究摘要阿托伐他汀鈣（立普妥）是治療高血脂的首選藥物，也是世界銷售排名第一的處方藥。本文對阿托伐他汀的合成路線及其中間體的合成工藝新進展做一簡述，并對其原料成本作粗略估計。關(guān)鍵詞：化學(xué)合成；阿托伐他汀鈣；M4；ATS-9:；藥物中間體1阿托伐他汀鈣簡介1.1名稱系統(tǒng)命名[R-（R′,R′）]-2-（4-氟苯基）--二羥基-5-

3、(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氫-吡咯-1-庚酸鈣藥品名稱通用名：阿托伐他汀鈣商品名稱：立普妥、阿樂英文名:AtorvastatinCalciumTablets結(jié)構(gòu)式立普妥的合成研究1.2基本物化參數(shù)分子式(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O分子量1209.42外觀白色固體熔點118℃－120℃溶解度溶于水和乙醇穩(wěn)定性對堿性物質(zhì)不穩(wěn)定該藥在臨床研究時，主要是通過注射使用1.3CAS登記號阿托伐他汀134523-00-5阿托伐他汀鈣　134523-03-81.4適應(yīng)癥雜合子家族性或非家族性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥，也用于純合子高膽固醇血癥。1.5藥理

4、本品為HMG-CoA還原酶選擇性抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶和膽固醇在肝臟的生物合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并能通過增加肝細胞表面低密度脂蛋白（LDL）受體數(shù)目而增加LDL的攝取和分解代謝。本品也能減少LDL的生成和其顆粒數(shù)。本品還能降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥（FH）的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，而一類型的人群對其他類型的降脂藥物治療很少有應(yīng)答。本品能降低純合子和雜合子家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥以及混合性脂類代謝障礙患者的血漿總膽固醇（TC）、LDL-C和載脂蛋白B（ApoB），還能降低極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）和三酰甘油（T

5、G）的水平，并能不同程度地提高血漿高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）和載脂蛋白A1（ApoA1）的水平。立普妥的合成研究1.6不良反應(yīng)本品可被較好地耐受，不良反應(yīng)多為輕度和一過性，最常見的是便秘、腹脹、消化不良和腹痛。因本品的不良反應(yīng)而停藥者小于2%。其他有ALT升高（0.7%），發(fā)生在用藥16周內(nèi)。1.7相互作用本品與含有炔諾酮和炔雌醇的口服避孕藥合用時，能分別使諾酮和炔雌醇的AUC增加30%和20%；與紅霉素合用時，本品的血漿濃度約增高40%；與地高辛合用時，多次給藥后，地高辛的穩(wěn)態(tài)血藥濃度增加約20%，應(yīng)對地高辛濃度進行監(jiān)測，與考來烯胺（消膽胺）合用時，本品的血漿濃度降低約25

6、%，但降低LDL-C的效果較單用本品或考來替泊的效果都大。本品與環(huán)孢菌素、煙酸、紅霉素及吡咯類抗真菌藥合用，發(fā)生肌病的危險性增加。1.8用法用量可在任何時間單劑量服用，進食或非進食時均可。起始劑量為10mg,qd，劑量范圍為10～80mg·d-1。根據(jù)治療目標(biāo)和治療反應(yīng)采取個體化治療方案。對腎功能不全患者，不必調(diào)整劑量。1.9藥代特征吸收：口服后迅速吸收，1-2小時內(nèi)達到最大血漿濃度，吸收程度隨口服劑量的增加而成正比例地增加。絕對生物利用度約為12%，抑制HMG-CoA還原酶的全身利用度約為30%。無論是否與食物同時服用或在一天中無論何時服用，其降低血漿LDL-C的效果都相似。分布

7、：平均分布容積是381升，其中98%以上與血漿蛋白結(jié)合。代謝：阿托伐他汀在體內(nèi)被代謝成為鄰羥基化和對羥基化代謝產(chǎn)物，以及各種β-氧化立普妥的合成研究產(chǎn)物:其對循環(huán)HMG-CoA還原酶抑制活性大約70%源于活性代謝產(chǎn)物。消除：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物通過肝臟和/或肝外途徑代謝后主要經(jīng)膽汁排除。其平均血漿清除半衰期為14小時，因活性代謝產(chǎn)物的作用，其對HMG-CoA還原酶抑制活性的半衰期達20-30小時。1.10市場情況阿托伐他汀鈣是輝瑞公司的主力產(chǎn)品，商品名為立普妥，是目