藥理學(xué)總論 ppt課件

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1、藥效學(xué)——藥物與受體一、受體的概念和特性1、受體（receptor)：是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中某些微量化學(xué)物質(zhì)，首先與之結(jié)合，并通過(guò)中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。內(nèi)源性配體信息放大系統(tǒng)生理、藥理學(xué)反應(yīng)功能蛋白,細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)可識(shí)別微量化學(xué)物質(zhì)介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)觸發(fā)藥理效應(yīng)Receptor藥物藥效學(xué)——藥物與受體2、配體（ligand)：體內(nèi)能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì)。也稱第一信使。神經(jīng)遞質(zhì)內(nèi)源性配體激素自體活性物質(zhì)外源性配體配體與受體結(jié)合的部位叫結(jié)合位點(diǎn)

2、或受點(diǎn)（bindingsite）。3、受體的特性：靈敏性（sensitivity）特異性（specificity）飽和性（saturability）可逆性（reversibility）多樣性（multiple－variation）藥效學(xué)——藥物與受體藥效學(xué)——藥物與受體二、受體類型：①含離子通道的受體（N2）②G-蛋白偶聯(lián)受體（α、β和M）細(xì)胞膜受體③具有酪氨酸激酶活性的受體（生長(zhǎng)激素受體）④甾體類激素受體細(xì)胞內(nèi)受體1.配體門控離子通道受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels

3、）配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個(gè)亞單位（肽鏈）組成，反復(fù)4次穿過(guò)細(xì)胞膜受體活化離子通道開放膜去極化或超極化2.G-蛋白偶聯(lián)受體(Gprotein-coupledreceptor)最多，其作用需G-蛋白參與G-蛋白(鳥苷酸結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白)：細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)，由?、?、?三種亞單位組成肽鏈，7個(gè)?-螺旋反復(fù)穿過(guò)細(xì)胞膜氨基酸組成不同導(dǎo)致配體特異性細(xì)胞內(nèi)部分有GP結(jié)合區(qū)藥效學(xué)——藥物與受體興奮性G蛋白（Gs）G蛋白抑制性G蛋白（Gi）Gs激活A(yù)CcAMP使效應(yīng)增強(qiáng)G

4、i抑制ACcAMP效應(yīng)減弱3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）細(xì)胞外段，與配體結(jié)合區(qū)中間段，穿透細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、上皮生長(zhǎng)因子、血小板生長(zhǎng)因子、淋巴因子配體與細(xì)胞外段結(jié)合構(gòu)型改變酪氨酸激酶活化殘基磷酸化激活細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速產(chǎn)生細(xì)胞生長(zhǎng)分化效應(yīng)Insulin/nutrientstimulationPI3KAkt/PKBenergy/nutrientdeprivati

5、onLKβ1AMPKHamartinTuberinTSC1TSC2GAPRheb-GTPmTORS6KribosomalS64EBP1elF4EP27cdk24.細(xì)胞內(nèi)受體（IntracellularReceptor）配體皮質(zhì)激素、性激素、甲狀腺激素Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect藥效學(xué)——藥物與受體三、受體研究及受體學(xué)說(shuō)1878年Langley提出在神經(jīng)末梢或腺細(xì)胞內(nèi)存在接受物質(zhì)（receptivesubstance)。1908年Ehrlich首

6、先提出受體概念（receptor),并于1913年提出了“鎖與鑰匙”假說(shuō)隨后產(chǎn)生了以下幾種受體學(xué)說(shuō)：藥效學(xué)——藥物與受體1、受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)（occupationtheory)1926年Clark提出“受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)”：藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮作用，藥物效應(yīng)與藥物和受體的結(jié)合量成正比，當(dāng)受體全部被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。1954年Ari?ns提出藥物“內(nèi)在活性”（intrinsicactivity)的概念，補(bǔ)充并修正了受體占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：藥物必須占領(lǐng)受體才能發(fā)揮作用，藥物效應(yīng)取決于藥物－受體間的親和力和藥物的內(nèi)在

7、活性。藥效學(xué)——藥物與受體2、速率學(xué)說(shuō)1961年，Paton根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果提出了藥物作用的速率學(xué)說(shuō)(ratetheory)3、二態(tài)學(xué)說(shuō)(twostatetheory)藥效學(xué)——藥物與受體四、受體與藥物的相互作用Clark的占領(lǐng)學(xué)說(shuō)藥效學(xué)——藥物與受體受體結(jié)合量與效應(yīng)的關(guān)系：Massactionlawk1L+RLRE(1)k2藥物受體藥物受體效應(yīng)復(fù)合物藥效學(xué)——藥物與受體反應(yīng)平衡時(shí)：k2LRKD（解離常數(shù)）＝=k1LR(2)受體總數(shù)RT＝R＋LR代入（2）藥效學(xué)——藥物與受體LRL＝（3）RTKD＋L

8、（4）受體反應(yīng)動(dòng)力學(xué)langmuir公式受體相對(duì)結(jié)合量（[LR]/RT）決定效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱（E/Emax）ELRLEmaxRTKD+L==ELRLEmaxRTKD+L==L=0效應(yīng)為0L>>KDLR/RT=100%,達(dá)最大效應(yīng)LR/RT=50%KD=LLR=50%RTE＝50％EmaxKD－引起50%最大效應(yīng)時(shí)（50%受體被占領(lǐng)）游離藥物的摩爾濃度。KD反映親和力大小，二者成反比log1/KD=-logKD=pD2與親和力成正比pD2-----親和力指數(shù)親和力(Affinity)與