自由基、細(xì)胞凋亡與衰老關(guān)系的研究進(jìn)展_1

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1、自由基、細(xì)胞凋亡與衰老關(guān)系的研究進(jìn)展　　衰老(aging)是生命運動的自然過程，存在于任何生命體的任何時期，只是不同情況下其速率與程度有所區(qū)別。對衰老這一重大課題的了解目前仍限于一些初步實驗和學(xué)說，其中以氧自由基和細(xì)胞凋亡等學(xué)說影響較深遠(yuǎn)。近年來，大量研究證明：自由基尤其是活性氧自由基是參與調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的重要因素之一，而有人認(rèn)為衰老細(xì)胞的死亡實質(zhì)上就是細(xì)胞凋亡〔1〕。探討研究自由基、細(xì)胞凋亡與衰老的相關(guān)性，具有重要的理論及實際意義?！　?　自由基與細(xì)胞凋亡　　自由基　自由基及氧衍生自由基是具有未配對電子的原子、原子團(tuán)及分子，是參與人體內(nèi)氧化還原反應(yīng)最重要最廣泛的反應(yīng)成分。生物體內(nèi)具有一

2、整套產(chǎn)生和清除自由基的平衡體系，過量產(chǎn)生可引起不同程度的細(xì)胞毒性及瞬時的不可逆損傷〔2〕，廣泛涉及衰老、退行性疾病、腫瘤等的發(fā)生〔3〕；抗氧化防御系統(tǒng)能防止氧及代謝產(chǎn)物對機(jī)體的毒性反應(yīng)，維持其平衡是決定細(xì)胞生存狀態(tài)的重要因素?！　〖?xì)胞凋亡　細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞有機(jī)體為保持自身組織穩(wěn)定、調(diào)控自身細(xì)胞的增殖和死亡之間的平衡、由基因控制的細(xì)胞主動性死亡過程〔4〕。確認(rèn)細(xì)胞凋亡的主要特點：細(xì)胞體積變小，染色質(zhì)濃縮，呈塊狀致密染色區(qū)，DNA分子被特異性DNA內(nèi)切酶在核小體間切斷，核裂解，形成凋亡小體，被具有吞噬能力的細(xì)胞清除。凋亡細(xì)胞的DNA瓊脂糖凝膠電泳表現(xiàn)為相差180～220pb大小的梯狀圖譜。

3、個體的發(fā)育與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，機(jī)體的生長發(fā)育及衰老均離不開細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)，多種因素參與了細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)過程。　　自由基影響細(xì)胞凋亡　在諸多凋亡的誘因中，體內(nèi)代謝或外源性因素產(chǎn)生的自由基均被證實可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡〔5〕。電離輻射是引起細(xì)胞凋亡的重要因素之一，是通過直接輻射水分子產(chǎn)生羥自由基導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)大分子的氧化損傷，使蛋白質(zhì)氧化、DNA鏈斷裂、細(xì)胞膜起苞、脂質(zhì)氧化等，而這些正是細(xì)胞凋亡的特征。但羥自由并不是造成凋亡時DNA電泳區(qū)帶呈梯狀的直接原因〔2〕，它與凋亡初期DNA被切割成堿基片段過程有關(guān)。自由基可直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，Lennon等對4種不同造血細(xì)胞HL60、U937、Molt-4和Da

4、udi進(jìn)行體外培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)活性氧自由基(ROS)直接引起細(xì)胞凋亡，其機(jī)理可能與ROS引起Ca2+內(nèi)流有關(guān)。許多不同的細(xì)胞系在暴露于劑量為10～100mmol/L的過氧化氫時，均可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生〔2〕；而在1～10mmol/L劑量的過氧化氫時，表現(xiàn)有絲分裂原的作用，刺激細(xì)胞生長；劑量大于100mmol/L時，表現(xiàn)細(xì)胞毒性作用；達(dá)到400mmol/L時，直接引起細(xì)胞壞死。這種不同劑量的過氧化氫與細(xì)胞生長狀態(tài)的相關(guān)性，提示自由基定量作用對細(xì)胞凋亡的發(fā)生有重要影響?！　∫谎趸?NO)是一種自由基，具有單個未配對電子，化學(xué)性質(zhì)非?；顫?，可與分子氧形成氧自由基和過氧化氫。NO已作為巨噬細(xì)胞、單

5、核細(xì)胞的凋亡誘導(dǎo)劑〔6〕，細(xì)胞內(nèi)源性和外源性NO的增加可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其原因可能是對DNA的直接損傷而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。　　活性氧是一種高度活性的非特異分子，可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)細(xì)胞凋亡，這己被眾多學(xué)者從多種途徑證實。腫瘤壞死因子(TNF)可誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)氧產(chǎn)生，細(xì)胞內(nèi)表達(dá)Mn-SOD能抑制TNF所引起的細(xì)胞凋亡。Tory等〔7〕通過特異性抑制PC12神經(jīng)細(xì)胞系中Cu-Zn-SOD的合成試驗，證明SOD活力下降可導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，這種凋亡是ROS誘導(dǎo)的。對HIV感染的研究結(jié)果提示，細(xì)胞內(nèi)SOD、過氧化氫酶減少，可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡〔8〕。許多抗氧化活性物質(zhì)可阻止細(xì)胞凋亡。Hockenbery等〔9〕發(fā)

6、現(xiàn)過度表達(dá)谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)的小鼠IL-3依賴的FL5、FL12細(xì)胞能在缺乏IL-3的情況下存活。另有人發(fā)現(xiàn)過度表達(dá)Mn-SOD的腫瘤細(xì)胞能耐受輻射、抗腫瘤藥物所導(dǎo)致的細(xì)胞凋亡?；钚匝蹼m可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，但并不是細(xì)胞凋亡的必需物質(zhì)，如將細(xì)胞培養(yǎng)在厭氧環(huán)境，活性氧不可能產(chǎn)生，但細(xì)胞凋亡仍在發(fā)生〔10〕?！　∨c細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的基因bcl-2被證實可通過調(diào)節(jié)抗氧化途徑阻止一系列氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。它可阻止γ射線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡〔8〕，γ射線是通過對水的電離形成活性氧而引起DNA損傷，bcl-2位于細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生的細(xì)胞器，如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核膜等，由此推測bcl-2是通過

7、抑制電離輻射產(chǎn)生的ROS對脂質(zhì)過氧化作用而發(fā)揮其抑制細(xì)胞凋亡的功能。另有人認(rèn)為，bcl-2抗凋亡作用的可能機(jī)制是作為自由基清除劑，如在體內(nèi)大多數(shù)羥集團(tuán)產(chǎn)生與氧自由基、過氧化氫、Fe2+集中的特異位點上，bcl-2可以在活性氧特異產(chǎn)生部位來調(diào)節(jié)抗氧化途徑〔9〕?！　∪缟纤?，細(xì)胞凋亡過程中有自由基的參與，但自由基調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的機(jī)理尚不清楚，有人提出了兩種可能機(jī)制〔11〕：①能使細(xì)胞凋亡的因子使細(xì)胞內(nèi)過氧化氫(H2O2)水平升高，H2O2再激活Ce