泛素連接酶與腫瘤關(guān)系的研究

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1、泛素連接酶與腫瘤關(guān)系的研究【關(guān)鍵詞】泛素連接酶腫瘤目前認為，真核細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)主要通過兩種不同的蛋白酶解系統(tǒng)降解：溶酶體途徑和泛素蛋白酶途徑。其中，約80%通過泛素蛋白酶體途徑降解。泛素連接酶是泛素蛋白酶體系統(tǒng)的重要成分，它在癌形成過程中扮演著重要的角色[1]。本文從細胞周期、凋亡、腫瘤治療等方面來介紹泛素連接酶與腫瘤發(fā)生和治療的關(guān)系。1泛素連接酶與泛素蛋白酶體系統(tǒng)編輯。泛素化與蛋白降解泛素蛋白酶體系統(tǒng)成分復(fù)雜，主要包括泛素、泛素激活酶、泛素結(jié)合酶、泛素連接酶、蛋白26S酶體等。泛素化是一種蛋白質(zhì)翻譯后修飾形式，是泛素結(jié)合至靶蛋白的過

2、程，是泛素蛋白酶體系統(tǒng)進行蛋白降解必需步驟。泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白的過程如下：泛素激活酶利用以ATP形式存在的能量，與泛素結(jié)合形成高能硫酯鍵，即E1的半胱氨殘基與泛素的C末端甘氨酸殘基形成高能硫酯鍵，構(gòu)成泛素E1耦聯(lián)物并將泛素激活。然后通過轉(zhuǎn)酯作用將活化的泛素轉(zhuǎn)移到泛素結(jié)合酶的活性半胱氨酸殘基上，接著E2將活化的泛素轉(zhuǎn)移至相應(yīng)泛素連接酶上形成高能量E3泛素耦聯(lián)物，E2也可以直接將泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白的Lys殘基上，但一般靶蛋白的泛素化需要一個特異的泛素連接酶E3，最后E3可直接或間接地促使泛素轉(zhuǎn)移到特異靶蛋白，使泛素的C末端羧酸酯與靶蛋白賴

3、氨酸的ε氨基形成異肽鍵，或轉(zhuǎn)移到已與靶蛋白相連的泛素上形成多聚泛素鏈，重復(fù)直到靶蛋白質(zhì)上連接的多個泛素形成一條短鏈。靶蛋白與多個泛素共價結(jié)合后被蛋白酶復(fù)合體識別并降解。泛素連接酶及其類型泛素連接酶是泛素與靶蛋白結(jié)合所需要的第三個酶，它選擇性地識別并結(jié)合特異的靶蛋白，決定了其在泛素介導(dǎo)的降解靶蛋白底物的選擇性方面的重要作用。根據(jù)識別靶蛋白序列中結(jié)構(gòu)域不同，E3可分為兩大類型：⑴、HECT結(jié)構(gòu)域家族的泛素連接酶：HECT泛素連接酶有一個分子量約40kDa的羧基末端催化結(jié)構(gòu)域，即HECT結(jié)構(gòu)域。HECT結(jié)構(gòu)域包含帶有保守的半胱氨酸殘基的350個氨基

4、酸，該結(jié)構(gòu)域上的半胱氨酸殘基通過硫酯鍵與泛素形成共價中間體將泛素傳遞給底物；HECT泛素連接酶的N末端不具有保守性，容易變化，可能是決定底物的特異性識別。HECTE3s有Smurf2，E6AP，ARFBP1等；⑵、RING(theReallyInterestingNewGene，RING)結(jié)構(gòu)域家族的泛素連接酶：RING結(jié)構(gòu)域家族最典型的特點是具有環(huán)指結(jié)構(gòu)域，也是該家族具有泛素連接酶作用的重要因素；RING結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列為：CysX2CysX939CysX1–HisX–3Cys/HisX2CysX4–48Cys

5、X2Cys，其中X為任何氨基酸，每一環(huán)指結(jié)構(gòu)域連有兩個鋅離子。RINGE3s的泛素連接酶活性依賴于此環(huán)指結(jié)構(gòu)域，并通過其以支架連接泛素結(jié)合酶與底物，介導(dǎo)泛素從泛素結(jié)合酶到靶蛋白底物的直接傳送。RINGE3s包括大量成員，如：Mdm2(Hdm2)、APC、SCF、IAP、cCb1、Skp2等等。HECT結(jié)構(gòu)域主要是通過與泛素形成催化作用所必需的硫酯鍵發(fā)揮作用，而RING結(jié)構(gòu)域為E2和底物提供居留位點從而使E2催化泛素轉(zhuǎn)移到底物上。泛素連接酶與腫瘤的關(guān)系.1泛素連接酶在腫瘤組織中表達資料表明，一些泛素連接酶異常調(diào)節(jié)與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。Ad

6、hikary等通過組織芯片技術(shù)研究HectH9在人類實體瘤表達情況，發(fā)現(xiàn)HectH9在29例肺癌有18例表達、72例乳腺癌有31例表達、15例胰腺腺癌有3例表達、131例大腸癌組織有68例表達，表達高于它們相對應(yīng)的正常組織，提示HectH9在這些癌組織過度表達[2]。Hdm2正常情況下表達很弱，但是在乳腺癌、軟組織肉瘤、食管癌、肺癌、成膠質(zhì)細胞瘤和惡性黑色素瘤中或因基因擴增、或轉(zhuǎn)錄增加、或翻譯增多而過表達，另外，Hdm2高表達水平常還與預(yù)后不良相關(guān)：或是增加遠處轉(zhuǎn)移，或是耐藥[3]。大量證據(jù)顯示Skp2在人類幾乎所有的癌癥中過表達，并且與細胞周

7、期依賴激酶抑制蛋白P27表達呈負相關(guān)，與預(yù)后不良相關(guān)[4]。這些說明泛素連接酶與腫瘤有密切相關(guān)，進一步研究有可能成為腫瘤生物標志物或腫瘤治療靶點。.泛素連接酶與腫瘤發(fā)生的關(guān)系.泛素連接酶與細胞周期的關(guān)系泛素介導(dǎo)的蛋白質(zhì)降解在維持細胞周期調(diào)控因子水平中起著重要作用。SCF泛素連接酶復(fù)合物主要參與G1/S期調(diào)控因子的泛素化降解，當SCF泛素連接酶調(diào)控異常將導(dǎo)致細胞異常增殖、癌變[5]。Skp2結(jié)合cMyc，促使cMyc泛素化和降解，同時促進cMyc誘導(dǎo)細胞周期S期轉(zhuǎn)化并激活cMyc靶基因[6,7]。APC(Anaphasepromoting

8、complex)發(fā)生異常會使細胞周期調(diào)控失常而發(fā)生腫瘤。研究表明APC的兩個亞單位APC6/CDC16和APC8/CDC23常在人類結(jié)腸癌中發(fā)生突變而