膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)的研究進(jìn)展

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1、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子促進(jìn)脊髓損傷修復(fù)的研究進(jìn)展【摘要】　　脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)的治療是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)難題，目前還沒(méi)有很好的治療方法。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)有促進(jìn)SCI修復(fù)的作用，為治療SCI帶來(lái)了新的希望。本文就GDNF對(duì)SCI修復(fù)的作用有關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】脊髓損傷；膠質(zhì)細(xì)胞；神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子；修復(fù)　　【Abstract】Thereisnogoodtreamentforspi

2、nalcordinjury(SCI).Manyexperimentshaveconfirmedthatglialcelllinederivedneurotrophicfactor(GDNF)canpromoteinjuredspinalcordwillbeanewmethodtorepairinjuredspinalcord,especiallycombinedwithothermethodssuchascelltransplant,genethereview,wesummarizethelatestresearchprogr

3、essonthepromotionofspinalcordrepairingwithglialcelllinederivedneurotrophicfactor.　　【Keywords】spinalcordinjury；glialcell；neurotrophicfactor；repair脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的嚴(yán)重創(chuàng)傷，常由交通、勞動(dòng)和運(yùn)動(dòng)等意外事故造成，有報(bào)道全世界每年每百萬(wàn)人口有14～40人發(fā)生SCI,有些地區(qū)甚至高達(dá)60例。我國(guó)的SCI人數(shù)已突破百萬(wàn)。由于SCI患者治療康復(fù)費(fèi)

4、很高，治療效果欠佳，給患者家庭、社會(huì)帶來(lái)巨大的負(fù)擔(dān)。目前SCI治療方法主要有大劑量激素療法、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子治療、基因治療、手術(shù)治療、細(xì)胞移植治療等,但臨床療效仍不滿意。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glialcellline-derivedneurotrophicfactor，GDNF)是近年發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(neurotrophicfactor,NTF),近年動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明GDNF在體內(nèi)和體外都有較強(qiáng)的促進(jìn)交感、感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活和神經(jīng)元軸突再生的作用。本文就其在SCI修復(fù)中的作用作一綜述?！?GDNF及其對(duì)SCI的修復(fù)作用G

5、DNF及其作用機(jī)制GDNF最初是Lin等［1］從大鼠膠質(zhì)瘤細(xì)胞系B49的條件培養(yǎng)液中分離純化獲得。因其結(jié)構(gòu)與所有轉(zhuǎn)移性生長(zhǎng)因子β(TGFβ)超家族成員相同，屬于TGFβ超家族。廣泛分布于全身各類組織［2］。GDNF是通過(guò)與GDNF受體結(jié)合產(chǎn)生作用的，GDNF家族受體復(fù)合物分跨膜酪氨酸激酶蛋白R(shí)et和磷脂酰糖肌醇蛋白，GFRα有GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4等4型。GFRα2是必須的存在受體，如果GFRα2缺失，其他的GFRα作用很弱［3］。GFRα1是GDNF的高親和力受體，能特異性與GDNF結(jié)合，而GFR

6、α1本身無(wú)跨膜信號(hào)傳遞的功能，跨膜酪氨酸激酶蛋白R(shí)et是作為激活酪氨酸激酶途徑的激活物，與GFRα1和GDNF結(jié)合的形成的復(fù)合物相互作用，引起Ret的磷酸化，激活酪氨酸激酶途徑，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)［3-4］。最近，Yoong等［5］發(fā)現(xiàn)GFRα1又分GFRα1a和GFRα1b兩型，兩型之間有5個(gè)氨基酸的差異，這2個(gè)亞型在人體的不同組織都有表達(dá)。有趣的是，當(dāng)GDNF分泌時(shí)，只表達(dá)GFRα1a時(shí)會(huì)激活ERK1/2,Rac1和Cdc42，促進(jìn)神經(jīng)軸突生長(zhǎng)。而當(dāng)GFRα1a和GFRα1b共同表達(dá)時(shí)，GDNF則抑制神經(jīng)軸突生長(zhǎng)。這兩個(gè)GFRα

7、1亞型在神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通路上起著不同的作用。對(duì)運(yùn)動(dòng)性神經(jīng)元的作用GDNF是目前最強(qiáng)的膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。有大量的實(shí)驗(yàn)證明：SCI后，GDNF通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)到達(dá)受傷的神經(jīng)元，保護(hù)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)元軸突的生長(zhǎng)。有報(bào)道［6］全身或局部使用GDNF治療標(biāo)準(zhǔn)的鼠脊髓壓迫損傷模型，3周后GDNF治療組根據(jù)BBB評(píng)分，鼠后肢運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)明顯好于對(duì)照組。使用免疫組化可以在GDNF治療組脊髓神經(jīng)元內(nèi)可以檢測(cè)到標(biāo)記的GDNF,而對(duì)照組未檢測(cè)出。Sharma等［7］報(bào)道SCI后30分鐘內(nèi)局部應(yīng)用GDNF，減緩血脊髓屏障的崩解，水腫形成及細(xì)胞損傷，減

8、少脊髓神經(jīng)細(xì)胞的程序性死亡，提高運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)。Grumbles等［8］把GDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子移植入SCI處，10周后觀察神經(jīng)纖維爬行范圍，髓鞘軸突數(shù)目，誘發(fā)肌肉活動(dòng)。發(fā)現(xiàn)GDNF可以促進(jìn)神經(jīng)軸突髓鞘化，神經(jīng)纖維的再生及誘發(fā)肌肉活動(dòng)。在標(biāo)準(zhǔn)的脊髓橫斷模型，同樣