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1、BCRABL陰性的骨髓增殖性腫瘤發(fā)病機(jī)制權(quán)學(xué)蓮徐秀芹付慧穩(wěn)劉春霞王艷明廊坊市人民醫(yī)院河北廊坊065000【摘要】骨髓增殖性腫瘤(MPN)是一類起源于多能造血干細(xì)胞的疾病總稱，骨髓中一系或多系血細(xì)胞出現(xiàn)增牛.異常，臨床表現(xiàn)為外周血出現(xiàn)過多的幼稚細(xì)胞或成熟細(xì)胞，隨著國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界不斷闡明MPN的分子機(jī)制。木文結(jié)合筆者多年的研宄經(jīng)驗(yàn)，就BCRABL陰性的骨髓增殖性腫瘤發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了較為深入的探討，兵有一定的參考價值。【關(guān)鍵詞】BCRABL；陰性；骨髓增殖性腫瘤；發(fā)病機(jī)制【中圖分類號】R8283【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B【文章編號】16748999(2013
2、)120383011前言骨髓增殖性腫瘤(MPN)是一類起源于多能造血干細(xì)胞的疾病總稱，骨髓中一系或多系增牛.異常[1],臨床表現(xiàn)為外周血岀現(xiàn)過多的幼稚細(xì)胞或成熟細(xì)胞，。世界衛(wèi)生組織(WHO)在2001年將骨髓增殖性疾病(MPD)列入到慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)的范疇內(nèi)，包括原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV｝、慢性髓細(xì)胞白血病(CML)[2]、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病/嗜酸細(xì)胞過多綜合征(CEL/HES)、慢性嗜中性粒細(xì)胞白血病(CNL)。隨著國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界不斷闡明MPD的分子機(jī)制，特別是在PM
3、F、ET、PV中發(fā)現(xiàn)」AK2突變[3],2008年新修訂的WHO在“造血與淋巴組織腫瘤分類”中所提出的概念，慢性骨髓增殖性疾病(CMPD)被重命名為骨髓增殖性腫瘤(MPN)。包括慢性髓性白血病BCR/ABL1陽性(CML)、真性紅細(xì)胞增多癥(PV)、原發(fā)性血小板增多癥(ET)、原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)、慢性中性粒細(xì)胞白血病(CNL)、慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病非特質(zhì)型(CEL)、肥大細(xì)胞增多癥(Mastocytosis)、以及骨髓增殖性腫瘤未分類型（MPNU）。其中CML存在特異性分子學(xué)異常BCR/ABL基因的重排，具有診斷意義，因此除CM
4、L之外其余各類型MPN可統(tǒng)稱為BCR/ABL陰性MPN,經(jīng)典的BCR/ABL陰性MPN扔包括PV、ET、PMF三類疾病。本文就經(jīng)典的BCRABL陰性的骨髓增殖性腫瘤發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。2發(fā)病機(jī)制21JAK2V617F突變：美國Jame教授等人在2005年首先發(fā)現(xiàn)JAK2突變存在于PV患者人群中，在此后，也有很多醫(yī)學(xué)研究團(tuán)隊(duì)相繼報(bào)道了jAK2V617F突變?！笰K2對于傳導(dǎo)細(xì)胞因子信號極為重要［4］，屬于典型的非受體型即細(xì)胞內(nèi)激酶，屬于」AKs大家族中，由jHljH7這7個高度同源結(jié)構(gòu)區(qū)來構(gòu)成，位置位于9號染色體短臂2區(qū)4帶。川2區(qū)域在正常情
5、況下通常會具奮較強(qiáng)的對JAK2酪氨酸激酶活性進(jìn)行自我抑制的功能。當(dāng)堿基T替代了」H2區(qū)域的堿基U后，就會使得jAK2的表達(dá)得到激活，還可以將jH2區(qū)域原有的自我抑制功能進(jìn)行解除，此種變化稱為jAK2突變。持續(xù)活化jAK2,能夠明顯增強(qiáng)細(xì)胞的增殖活性，還能夠明顯增強(qiáng)下游其他激酶的活性。0前國內(nèi)外已經(jīng)冇大量的研究表明，55%65%的ET、PMF患者及90%95%的PV患者都存在著不同的JAK2V617F突變。JAK2V617F突變可使得血小板和紅細(xì)胞過度增殖［5］。22JAK2外顯子12突變：盡管50%的PMF、ET患者及90%95%的PV患
6、者都存在著不同的JAK2V617F突變，但是即使用高靈敏手段檢測，仍然奮一部分患者呈陰性。奮研究報(bào)告表明，通過對JAK2的所冇外顯子進(jìn)行檢測，JAK2外顯子12的突變存在于JAK2V617F陰性PV患者人群中，表現(xiàn)為插入、缺失、錯義突變等，可使得MAP、AKT、STAT5激酶等信號得以激活。但值得注意的，該變異0前僅發(fā)現(xiàn)于PV，尤其是不明原因的jAK2V617F陰性紅細(xì)胞增多癥患者中［6］。23MPL突變：MPL基因位于染色體lp34,編碼血小板生成素受體。MPL是」AK2的同源性受體。MPL突變很少見，大部分發(fā)生在MPN患者。據(jù)研宄表明
7、，有5%10%的TPOR受體（即MPL）在jAK2V617F陰性的PMF、ET中存在著515位密碼子突變，具體表現(xiàn)為W515K（賴氨酸）和W515I（亮氨酸）代替515位色氨酸。與jAK2/MH或者jAK2V617F相比，MPLW515陽性的ET患者奮更高的血小板計(jì)數(shù)。而在MPLW515陽性患者細(xì)胞中，通常會形成內(nèi)源性巨核細(xì)胞。PMF中MPLW515陽性者對于輸血的依賴性較大，紅細(xì)胞生成更弱。這些都充分說明，在PMF及ET發(fā)病中，MPLW515存在著較大的特異性，且完全不同于jAK2的作用機(jī)制，有待于進(jìn)一步明確其作用機(jī)制。24前體事件：冇
8、相當(dāng)一部分的JAK2V617F陽性患者都會轉(zhuǎn)變?yōu)镴AK2V617F陰性的AMI。而很多jAK2V617F陽性的MPN患者卻不存在著T/B淋巴細(xì)胞突變。這說明，jAK2V617F具有轉(zhuǎn)陰的可能，
