兒童急性淋巴細胞白血病預(yù)后評估課件

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1、兒童急性淋巴細胞白血病預(yù)后評估解放軍總醫(yī)院兒內(nèi)科呂善根劉英引言目前兒童急淋白血病的治愈率已達80%，近10年兒童急淋治療努力的目標(biāo)是改善和修訂兒童急淋的預(yù)后評估系統(tǒng)，實施基于危險因素分組的個體化治療。臨床因素臨床特征對B前體細胞和T細胞性急淋白血病預(yù)后的影響不同。對B前體細胞性急淋白血病，發(fā)病年齡和初診白細胞數(shù)是兩個最具預(yù)后意義的臨床因素。國際腫瘤組將發(fā)病年齡1~9歲和WBC<50?109/L者分作標(biāo)危組，而發(fā)病年齡≥10歲和WBC≥50?109/L者分作高危組?；煆姸鹊母倪M逐步減小這2個預(yù)后因素的影響。最近美國CCG通過“強化的BFM”方案使發(fā)病年齡?13歲的少年

2、亦可獲得極好的治療效果。臨床因素T細胞性急淋根據(jù)患者對誘導(dǎo)化療的反應(yīng)，通常分作高危及高高危組，年齡及白細胞數(shù)臨床意義極小，僅初診時WBC≥100?109/L是強烈中樞神經(jīng)系統(tǒng)治療的指征。白血病細胞的遺傳學(xué)特征染色體數(shù)目?50的超二倍體急淋細胞97%以上含有3~4條21號染色體，21號染色體上有編碼還原型四氫葉酸轉(zhuǎn)運蛋白的拷貝基因，這種轉(zhuǎn)運蛋白的高表達導(dǎo)致甲氨蝶呤的活性代謝產(chǎn)物多聚谷氨酰甲氨蝶呤在細胞內(nèi)的高度累積，因此超二倍體急淋細胞對基于甲氨蝶呤的化療異常敏感，這類病人的預(yù)后非常好，5年EFS為75%~90%。白血病細胞的遺傳學(xué)特征美國COG組研究顯示4、10和17三

3、體也是獨立的預(yù)后良好指標(biāo)，這類病人7年EFS?90%，機理尚不清楚。白血病細胞的遺傳學(xué)特征t(12;21)(p13;q22)易位形成的融合基因TEL/AML1見于25%急淋患兒。研究表明這類白血病細胞對L-ASP高度敏感。stJude兒童研究醫(yī)院用含有L-ASP的強化療治療t(12;21)陽性的ALL患兒獲得較好效果。一般認為t(12;21)陽性患兒首次完全緩解期長且早期復(fù)發(fā)率低，但部分患兒晚期復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后對化療依然敏感，易獲二次緩解。白血病細胞的遺傳學(xué)特征t(1;19)(q23;q13)易位形成的E2A/PBX1融合基因多見于胞漿?重鏈陽性的前B急淋。過去認為t(1

4、;19)陽性急淋患兒發(fā)病時常伴有高白細胞數(shù)、高LDH及高CNS白血病發(fā)病率，預(yù)后不佳。但近年來強烈化療已使其成為兒童急淋中預(yù)后最良好型之一，這部分患兒的5年EFS接近90%。白血病細胞的遺傳學(xué)特征位于11q23的MLL基因可與30多種基因發(fā)生易位，統(tǒng)稱MLL基因重排，見于6%的急淋患兒，其中最常見的為t(4;11)(q21;q23)易位形成的融合基因MLL/AF4，絕大多數(shù)嬰兒白血病表達該融合基因。最近一個大宗病例統(tǒng)計顯示任何MLL基因重排的ALL患兒預(yù)后都不好，長期EFS只有20%~25%，尤其MLL基因重排的嬰兒比1歲以上患兒預(yù)后更差。t(4;11)陽性嬰兒白血病

5、細胞對阿糖胞苷相對敏感。白血病細胞的遺傳學(xué)特征t(9;22)(q34;q11)易位形成的融合基因BCR/ABL見于3%~5%的兒童急淋，為預(yù)后最差的一類，尤其初診白細胞≥50?109/L、發(fā)病年齡≥10歲或強的松反應(yīng)不良的患兒建議第一次緩解后即行異基因造血干細胞移植，以減少復(fù)發(fā)，提高總體生存率。宿主的遺傳藥理學(xué)遺傳藥理學(xué)即是研究藥物代謝基因多態(tài)性對個體間藥代動力學(xué)和藥效學(xué)差異的影響。巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（TPMT）是研究藥物代謝基因多態(tài)性對急淋白血病患兒預(yù)后影響的最好例子之一。6-MP通過其活性代謝產(chǎn)物6-TGN發(fā)揮細胞毒作用，TPMT通過將6-MP甲基化以減少6-TGN

6、的形成，降低6-MP的毒性。TPMT的活性具有多態(tài)性，1/300為缺陷，屬純合子，大約10%為中度活性，屬雜合子。宿主的遺傳藥理學(xué)StJude兒童研究醫(yī)院分析182例急淋兒童的TPMT單核苷酸多態(tài)性對6-MP治療效應(yīng)和毒性反應(yīng)的影響，結(jié)果顯示：因骨髓抑制而需降低6-MP劑量的發(fā)生率在TPMT純合子為100%、雜合子為35%，而野生型僅為7%。該研究顯示6-MP的劑量強度影響患者的長期EFS，TPMT缺陷型服用相等或較低劑量的6-MP可產(chǎn)生比野生型更大的療效，具有更好的EFS。但同時增加放療后腦腫瘤和拓撲異構(gòu)酶抑制劑誘導(dǎo)的急性髓細胞白血病的發(fā)生率。早期治療反應(yīng)早期治療效

7、應(yīng)反映白血病細胞在誘導(dǎo)化療期間的清除速度，是白血病細胞對化療藥物的敏感性以及宿主的遺傳藥理學(xué)等多項因素綜合影響的結(jié)果?？赏ㄟ^形態(tài)學(xué)方法和微小殘留?。∕RD）的定量檢測進行評估。早期治療反應(yīng)德國BFM組將急淋患兒經(jīng)60mg/m2/d潑尼松及1次地塞米松鞘注后第8天外周血原幼淋細胞數(shù)?1?109/L，定為潑尼松不良效應(yīng)。按BFM-90方案化療的急淋患兒5~8年EFS為78%，而潑尼松不良效應(yīng)組僅38%，分作高危組。潑尼松反應(yīng)僅適用于診斷時外周血原幼淋細胞?1?109/L的患兒，另外15%~20%潑尼松反應(yīng)良好的標(biāo)?；純汗撬柚性琢芗毎谡T導(dǎo)化療14天仍?