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1、生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室DNA損傷 （突變）與修復(fù)P681基因突變（genemutation）:在生物進(jìn)化過(guò)程中，由于生物體內(nèi)外環(huán)境多種因素的影響，使遺傳物質(zhì)的結(jié)構(gòu)改變而引起遺傳信息的改變，均可稱為突變。從分子水平來(lái)看，突變主要表現(xiàn)為DNA分子上堿基的改變。在復(fù)制過(guò)程中發(fā)生的DNA突變稱為DNA損傷（DNAdamage）。P682突變的意義（一）突變是進(jìn)化、分化的分子基礎(chǔ)。（二）只有基因型改變，而無(wú)可察覺(jué)表型改變的突變（基因多態(tài)性：用于描述個(gè)體之間的基因型差別現(xiàn)象）。（三）致死性的突變（利用此特性消滅有害病原體）。（四）突變是某些疾病的
2、發(fā)病基礎(chǔ)。P693第一節(jié)多種因素可引起DNA損傷并具有各自的機(jī)制4一、引起DNA損傷的因素*紫外線照射*電離輻射自發(fā)突變：頻率：10-9*5-溴尿嘧啶(5-BU)*羥胺*亞硝酸鹽*氮芥類物理生物化學(xué)誘變因素病毒等P705（一）DNA的自發(fā)性損傷P701、DNA的復(fù)制錯(cuò)誤2、DNA的修復(fù)合成修復(fù)系統(tǒng)將DNA損傷部位的一段DNA切除，再以互補(bǔ)鏈為模板重新合成DNA，又稱DNA非程序合成。3、堿基的自發(fā)突變脫氨基:A、G、C環(huán)外氨基丟失堿基丟失:無(wú)堿基位點(diǎn)(AP部位)4、正常代謝產(chǎn)物對(duì)DNA的損傷氧自由基造成DNA鏈斷裂6（二）環(huán)境造成的DNA
3、損傷P701、紫外線引起的DNA損傷UVTGAACCACTTGG胸腺嘧啶二聚體DNA之間交聯(lián)DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)DNA鏈斷裂72、電離輻射引起DNA損傷（1）導(dǎo)致堿基變化主要由·OH自由基引起，包括DNA鏈上堿基氧化修飾、過(guò)氧化物形成、堿基環(huán)的破壞和脫落等。（2）導(dǎo)致脫氧核糖變化脫氧核糖上每個(gè)碳原子和羥基上氫都能與·OH反應(yīng),導(dǎo)致脫氧核糖分解，最終引起DNA鏈斷裂（3）導(dǎo)致DNA鏈斷裂可使脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開而導(dǎo)致DNA鏈斷裂。有單鏈斷裂、雙鏈斷裂等不同形式。（4）引起DNA鏈交聯(lián)DNA-DNA交聯(lián)、DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。是細(xì)胞受電離
4、輻射后在顯微鏡下看到的染色體畸變的分子基礎(chǔ)83、烷化劑引起DNA損傷（1）導(dǎo)致堿基烷基化G的N7和A的N3最容易烷基化，G的N7被烷基化后改與T配對(duì)，G-C→A-T（2）導(dǎo)致堿基脫落G烷基化后的糖苷鍵不穩(wěn)定，易脫落形成DNA上無(wú)堿基位點(diǎn)，復(fù)制時(shí)可插入任何核苷酸，使序列改變。（3）導(dǎo)致DNA鏈斷裂磷酸二酯鍵上的O易烷基化，形成不穩(wěn)定的磷酸三酯鍵，糖與磷酸間發(fā)生水解，DNA鏈斷裂。（4）引起DNA鏈交聯(lián)單功能基烷化劑：甲基甲烷碘酸雙功能基烷化劑：DNA鏈內(nèi)、鏈間、以及與蛋白質(zhì)的交聯(lián)氮芥、硫芥；環(huán)磷酰胺；二乙基亞硝酸94、堿基類似物、修飾劑引起
5、堿基對(duì)的改變（1）堿基類似物用作促突變劑或抗癌藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）、5-溴尿嘧啶（5-BU）、2-氨基腺嘌呤（2-AP）。（2）某些化學(xué)物質(zhì)能專一修飾DNA鏈上堿基亞硝酸鹽：使C脫氨變成U，經(jīng)復(fù)制使G-C→A-T羥胺：使T脫甲基變成C，結(jié)果A-T→G-C黃曲霉素B：專一攻擊DNA上堿基，導(dǎo)致序列變化這些均為誘發(fā)突變的化學(xué)誘變劑或致癌劑10二、DNA損傷的類型單點(diǎn)突變、多點(diǎn)突變轉(zhuǎn)換、顛換鏈內(nèi)共價(jià)交聯(lián)鏈間共價(jià)交聯(lián)電離輻射、某些化學(xué)試劑使鏈內(nèi)磷酸二酯鍵斷裂DNA重組DNA損傷堿基突變DNA鏈斷裂DNA鏈交聯(lián)插入或缺失單個(gè)堿基、多個(gè)堿基、
6、一段序列的插入或缺失DNA分子內(nèi)發(fā)生較大片段的交換。P6911第二節(jié)DNA損傷修復(fù)機(jī)制是遺傳保守性的重要保障12DNA損傷修復(fù)：對(duì)已發(fā)生分子改變的DNA進(jìn)行補(bǔ)償措施，使其回復(fù)為原有的天然狀態(tài)。DNA損傷修復(fù)的主要機(jī)制（一）光修復(fù)（二）切除修復(fù)（三）重組修復(fù)（四）SOS修復(fù)13一、某些DNA損傷可以直接修復(fù)1、二聚體可被光復(fù)活酶直接修復(fù)（光修復(fù)）UV紫外線照射可引起核酸鏈上相鄰的兩個(gè)胸腺嘧啶形成二聚體TT。光修復(fù)過(guò)程是通過(guò)光復(fù)活酶催化而完成的，需300~600nm波長(zhǎng)照射激活。嘧啶二聚體的形成與解聚光修復(fù)酶P71142、DNA斷裂口可以直接
7、修復(fù)在5′-P端和3′-OH端未受損傷情況下，連接酶能直接修復(fù)因電離輻射等因素造成的DNA斷裂口。3、烷基化堿基可以直接修復(fù)大腸桿菌中有一種Ada酶，能將烷基不可逆地轉(zhuǎn)移到自身，從而修復(fù)甲基化堿基和甲基化的磷酸二酯鍵，同時(shí)其自身失活。15二、切除修復(fù)(excisionrepair)是常見的修復(fù)方式定義在有關(guān)酶和蛋白質(zhì)的作用下，去除DNA鏈的損傷部分，用執(zhí)行修復(fù)功能的DNA聚合酶催化dNTP聚合而填補(bǔ)缺口，最后用連接酶將修復(fù)過(guò)的鏈與無(wú)損傷的鏈兩端連接起來(lái)。是細(xì)胞內(nèi)最重要和有效的修復(fù)機(jī)制，主要由DNA-polⅠ和連接酶完成。過(guò)程①識(shí)別、②切除
8、、③合成、④連接P71161、單個(gè)核苷酸的切除修復(fù)特定的DNA糖苷酶識(shí)別并切除受損堿基AP核酸內(nèi)切酶識(shí)別裸露脫氧核糖上的AP位點(diǎn)（apurinicandapyrimidinicsites,無(wú)嘌
