DNA損傷修復及突變.ppt

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1、1第一節(jié)DNA的損傷2根據(jù)受損的部位，DNA損傷可以為兩種：堿基損傷DNA鏈的損傷DNA損傷：一切使DNA結構和功能發(fā)生改變的DNA變化，都可稱為基因的損傷。3DNA存儲著生物體賴以生存和繁衍的遺傳信息，維護DNA分子的完整性對細胞至關緊要；修復DNA損傷的能力是生物能保持遺傳穩(wěn)定性所在；DNA分子的變化并不是全部都能被修復成原樣的，因此生物才會有變異、有進化。DNA損傷修復的重要性：4細胞內在的因素和環(huán)境中的因素都可能導致DNA損傷，根據(jù)損傷的原因可以分為：DNA分子自發(fā)性損傷物理因素導致的DN

2、A損傷化學因素導致的DNA損傷5一、DNA分子自發(fā)性損傷堿基的異構互變2.堿基的脫氨基作用3.脫嘌呤與脫嘧啶(堿基丟失)4.活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂61.堿基的互變異構DNA每種堿基有幾種形式，稱互變異構體，異構體中原子的位置及原子之間的鍵有所不同。堿基各自的異構體間可以自發(fā)發(fā)生變化（烯醇式與酮基間互變）;A=CT=G上述配對發(fā)生在DNA復制時，會造成子代DNA序列與親代DNA不同的錯誤損傷.7同型異構體轉換=O-OH8同型異構體轉換-NH2-NH910異構互變造成的復制損傷112.堿基的脫氨

3、基作用堿基的環(huán)外氨基自發(fā)脫落，C變?yōu)閁，A變?yōu)榇吸S嘌呤（I），G變?yōu)辄S嘌呤（X）。復制時，U與A配對、H和X都與C配對會導致子代DNA序列的錯誤變化。12133.脫嘌呤與脫嘧啶(堿基丟失)自發(fā)水解使嘌呤和嘧啶從DNA鏈的核糖磷酸骨架上脫落。哺乳類動物細胞，在30oC下，20h內DNA鏈自發(fā)脫落嘌呤約1000個，嘧啶約500個。144.活性氧引起的堿基修飾與鏈斷裂細胞呼吸的副產(chǎn)物O2-,H2O2造成DNA損傷，產(chǎn)生一些堿基修飾物（胸腺嘧啶乙二醇、羥甲基尿嘧啶等），還可引起DNA單鏈斷裂等損傷;這些損

4、失的積累可導致老化。1516二、物理因素引起的DNA損傷紫外線（UV）引起的DNA損傷電輻射引起的DNA損傷171.紫外線（UV）引起的DNA損傷DNA受到大劑量紫外線（260nm）照射時，同一條鏈上相鄰的嘧啶以共價鍵連成二聚體；TT,CC,CT之間都可形成二聚體。復制時，此處產(chǎn)生空耗過程，DNA不能復制，細胞不能分裂，導致凋亡。18紫外線引起的DNA損傷－－最易形成胸腺嘧啶二聚體（TT）192.電輻射引起的DNA損傷堿基變化細胞中的水經(jīng)輻射解離后產(chǎn)生大量OH-自由基，使DNA鏈上的堿基氧化修飾、

5、形成過氧化物的、導致堿基環(huán)的破壞和脫落等。脫氧核糖變化脫氧核糖上的每個碳原子和羥基上的氫都能與OH-反應，導致脫氧核糖分解，最后會引起DNA鏈斷裂。20DNA鏈斷裂脫氧核糖破壞或磷酸二酯鍵斷開而導致DNA鏈斷裂。一條鏈斷裂稱單鏈斷裂（singlestrandbroken）；DNA雙鏈在同一處或相近處斷裂稱為雙鏈斷裂（doublestrandbroken）。21交聯(lián)（binding）同一條DNA鏈上或兩條DNA鏈上的堿基間以共價鍵結合；DNA與蛋白質之間也以共價鍵相連；組蛋白、染色質中的非組蛋白、調

6、控蛋白、與復制和轉錄有關的酶都會與DNA以共價鍵連接。膠聯(lián)是細胞受電離輻射后在顯微鏡下看到的染色體畸變的分子基礎，會影響細胞的功能和DNA復制。22輻射引起DNA分子結構的多種變化23堿基類似物、修飾劑對DNA的損傷；2.烷化劑對DNA的損傷；3.嵌合劑對DNA的損傷。三、化學因素引起的DNA損傷241.堿基類似物對DNA的損傷某些化學物質和正常的堿基在結構上類似，有時會替代正常堿基而摻入DNA分子，一旦這些堿基類似物進人DNA后，由于它們的配對能力不同于正常堿基，便引起DNA復制過程中其對應位置

7、上插入不正確堿基。25例如5-溴尿嘧啶（BU）和5-溴脫氧尿嘧啶（BrdU）是T結構類似物。細菌在含BU的培養(yǎng)基中培養(yǎng)時，部分DNA中的T被BU取代，BU有兩種互變異構體，一種是酮式結構（第6位上有一個酮基），它可以代替T而摻入DNA，并與A配對；當BU發(fā)生互變異構成為烯醇式（第6位上是一個羥基）后，就容易和G配對。通常以酮式存在，有時也以烯醇式存在。當BU先以酮式摻入DNA，繼而又變成烯醇式時，進一步復制使DNA中A-T對變成G-C對。同樣道理也引起G-C向A-T的轉換，BU可以使細菌的突變率提

8、高近萬倍。26除BU外，還有5-溴脫氧尿苷、5-氟尿嘧啶、5-氯尿嘧啶及它們的脫氧核苷。另一種被廣泛應用的堿基類似物是2-氨基嘌呤（2-AP），是一種腺嘌呤A類似物，可和胸腺嘧啶T配對?？稍俸桶奏配對，產(chǎn)生A-T、G-C的轉換，或2-AP以和胞嘧啶C配對形式進入DNA后再和胸腺嘧啶T配對后產(chǎn)生G-C、A-T的轉換。272.烷化劑引起的DNA損傷（特異性錯配）某些誘變劑不摻入DNA，而通過改變堿基的結構從而引起特異性錯配，如烷化劑（是一類親電子的化合物，具有一個或多個活性烷基）。