血管新生調(diào)控因子在非霍奇金淋巴瘤中的研究進

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1、血管新生調(diào)控因子在非霍奇金淋巴瘤中的研究進【關鍵詞】血管內(nèi)皮生長因子；堿性成纖維細胞生長因子；非霍奇金淋巴瘤1992年folkman等首次證實，腫瘤在缺乏血管新生的條件下僅能生長2～3mm，并提出了腫瘤的生長依賴血管形成的假說。自此，血管新生在腫瘤領域內(nèi)的研究有了重大進展。血管新生是指在已經(jīng)存在的血管的基礎上以出芽的方式形成新的微血管，是腫瘤生長和播散所必需的。血管發(fā)生受各種不同的正、負生成血管因子的調(diào)控。促進血管生成的因子包括血管內(nèi)皮生長因子（vegf）、堿性成纖維細胞生長因子（bfgf）、肝細胞生長因子（hgf

2、）、胰島素樣生長因子i（igf1）等；抗血管生成因子包括血管抑制素、內(nèi)抑制素、白介素1（il1）等，其中vegf及bfgf是作用最強、特異性最高的血管新生正調(diào)控因子。本文就vegf、bfgf在非霍奇金淋巴瘤（nhl）中的研究現(xiàn)況作一綜述。1vegf、bfgf簡述1.1vegf的生物學特性vegf是一種結(jié)構具有高度保守的同源二聚體糖蛋白，人類vegf基因全長為28kb。人至少有4種vegf，其中vegf121和vegf165為可溶性分泌蛋白，能促進血管內(nèi)皮細胞有絲分裂及增加內(nèi)皮通透性；vegf189和vegf

3、206為不可溶性分泌蛋白，與肝素緊密結(jié)合。.133229.vegf165為最常見的形式，也是主要效應分子。vegf受體（vegfr）屬于酪氨酸激酶受體家族。目前發(fā)現(xiàn)的vegfr按其結(jié)構和功能不同可以分為3類：vegfr1（flt1）、vegfr2（kdr/flk1）、vegfr3(flk4)［1］。vegf生物學功能主要是：（1）促進血管內(nèi)皮細胞分裂增生，刺激腫瘤新生血管的形成；（2）誘導血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的間質(zhì)膠原酶、纖溶酶原等激活物有助于瘤細胞從腫瘤組織脫落；（3）增加血管通透性，有利于腫瘤細胞等進入血管；

4、（4）抑制宿主抗原遞呈細胞的成熟，使腫瘤細胞得以逃避免疫監(jiān)視。1.2bfgf的生物學特性bfgf是成纖維細胞生長因子家族中的重要成員，主要分布于垂體、腦、神經(jīng)組織及視X膜、腎上腺、胎盤等，尤以垂體含量最高。bfgf的cdna序列上有兩個起始密碼，從cug起始轉(zhuǎn)錄者為高分子量bfgf，主要存在于細胞核內(nèi)，刺激細胞生長；從aug起始轉(zhuǎn)錄者為低分子量bfgf，主要分布于細胞漿中，刺激細胞遷移［2］。人的bfgf基因定位于染色體4q2627，整個基因長度大約40kb［3］。bfgf的作用機制是：（1）增加內(nèi)皮細胞的有絲分

5、裂，刺激內(nèi)皮細胞自主分泌bfgf;（2）促進細胞外基質(zhì)降解，誘導內(nèi)皮細胞從基質(zhì)中脫離，向瘤區(qū)遷移并分裂增殖，形成新的毛細血管；（3）調(diào)節(jié)細胞的黏附、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移，反映腫瘤的生物學行為和預后［4］。1.3vegf和bfgf的相關性雖然vegf、bfgf均可促進血管生長，但兩者的作用又不完全相同。vegf主要在創(chuàng)傷的增殖期和成熟期調(diào)節(jié)血管生成，而bfgf在創(chuàng)傷早期即可激發(fā)多種反應，誘導血管新生［5,6］。已有學者研究證明，bfgf與vegf具有協(xié)同作用，內(nèi)源性bfgf的上調(diào)能引起vegf表達增加，18kd的bfgf

6、可通過細胞膜受體上調(diào)vegf，22～24kd的bfgf可通過細胞內(nèi)機制上調(diào)vegf［7,8］。2vegf、bfgf與nhl2.1vegf、bfgf在nhl中的表達nhl患者治療前vegf、bfgf水平顯著高于正常［9］。fh［12］等研究了49例bnhl患者血清vegf、il6、il8水平，發(fā)現(xiàn)所有患者治療前上述因子水平顯著高于正常對照；但給予標準化療后，vegf、il6、il8水平卻并無顯著下降。hocl［13］等通過免疫組化檢測vegf、bfgf及其受體在b細胞nhl中的表達，發(fā)現(xiàn)vegf在淋巴漿細胞

7、淋巴瘤中表達強陽性，在套細胞淋巴瘤中表達為弱陽性；而bfgf及其受體表達均為陰性。［16］等運用免疫組化檢測了107例濾泡性b細胞淋巴瘤患者治療前淋巴結(jié)病理切片vegf蛋白的表達，發(fā)現(xiàn)患者淋巴結(jié)中vegf彌散表達者的總體生存率要低于局灶表達者。pedersenlm［17］等收集了64例初診為侵襲性nhl患者的血清樣本（包括化療前、給予第一療程chop方案化療后至第二療程化療前每周一次的血清標本），運用elisa方法研究血清il6、vegf水平，發(fā)現(xiàn)化療前血清il6、vegf水平與患者對化療的反應性及總體生存率有

8、重要的聯(lián)系；第一療程chop方案化療后達完全緩解的患者血清il6、vegf水平明顯下降；多因素分析表明，在首程化療后最初3周內(nèi)血清il6、vegf水平的及早變化可作為反映臨床預后的獨立因素。亦有文獻報道與上述結(jié)論不太一致。hocl［18］等通過對27例骨髓受到累及的iv期nhl患者病理切片進行免疫組織化學染色檢測vegf、bfgf及其受體，研究認為nhl