烏苯美司藥理毒理研究進(jìn)展

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1、烏苯美司藥理毒理研究進(jìn)展岑國(guó)棟高永翔(通訊作者)(成都中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院四川成都610075)【摘要】烏苯美司一種免疫增強(qiáng)劑，可用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等。可配合化療、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者，現(xiàn)綜述近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)烏苯美司的藥理毒理研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】烏苯美司免疫增強(qiáng)藥理作用【中圖分類號(hào)】R96【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752(2013)09-0111-01烏苯美司是從鏈霉菌屬(Streptomycesofivorecticuli)的培養(yǎng)液中分離

2、所得的化合物，化學(xué)名稱為：N-［(2S,3R)-4-苯基-3-氨基-2-徑基丁酰］-L-亮氨酸。木品可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制氨肽酶B(aminopeptidaseB)及亮氨酸肽酶(leucineaminopeptidase)o增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，使NK細(xì)胞的殺傷活力增強(qiáng)，且可使集落刺激因子合成增加而刺激骨髓細(xì)胞的再牛.及分化。木品能干擾腫瘤細(xì)胞的代謝，抑制腫瘤細(xì)胞增生，使腫瘤細(xì)胞凋亡，并激活人體細(xì)胞免疫功能，刺激細(xì)胞因子的牛.成和分泌，促進(jìn)抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞的產(chǎn)生和增殖。臨床可用于抗癌化療、放療的輔助治療，老年性免疫功能缺陷等。可配合化療、放療及聯(lián)合應(yīng)用于白血病、多發(fā)性

3、骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥及造血干細(xì)胞移植后，以及其它實(shí)體瘤患者［1］。木文對(duì)近年來(lái)烏苯美司藥理毒理研究進(jìn)展綜述如下：1藥理研究1.1體外實(shí)驗(yàn)研宄Lwahashi等研究了胃癌細(xì)胞株應(yīng)用烏苯美司后對(duì)淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞(LAK)的敏感性，結(jié)果表明烏苯美司提高了LAK對(duì)胃癌細(xì)胞的敏感性。Satoh等在鼠脾細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)的研究中發(fā)現(xiàn)，烏苯美司增加干擾素的分泌。Ezawa等報(bào)告，在體外烏求美司以不同的濃度(0.1μg/ml、1.0μg/ml、10μg/ml、100μg/ml、200μg/ml)作用于非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株ABC-1、RE

4、RF-CL-OK、RERF-LE-MS、SQ-S及EBC-1,試驗(yàn)證實(shí)除對(duì)RERF-LE-MS腺癌細(xì)胞株無(wú)作用外，對(duì)其他4株均有抑制作用，且對(duì)鱗癌的作用尤佳，抑制強(qiáng)度呈劑量和吋間依賴性。Okuyama等報(bào)告，在鼠未分化乳腺癌細(xì)胞體外實(shí)驗(yàn)中應(yīng)用烏苯美司和性激素或前列腺素D2,能誘導(dǎo)癌細(xì)胞的再分化而達(dá)到消火乳腺癌細(xì)胞的作用。Fujioka等的實(shí)驗(yàn)研究指出烏苯美司抑制細(xì)胞浸潤(rùn)、增殖的機(jī)制在于烏苯美司通過(guò)預(yù)先表達(dá)、激活無(wú)功能的E-鈣粘連素的功能來(lái)誘導(dǎo)E-鈣粘連素介導(dǎo)的粘附。抑制乳腺癌細(xì)胞株丫MB-S的增殖，加強(qiáng)細(xì)胞間的粘附，抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。沈煒明等觀察

5、了國(guó)產(chǎn)烏苯美司體外對(duì)人單核細(xì)胞功能的影響,結(jié)果：0.01?100μg/ml的烏苯美司能直接誘導(dǎo)人單核細(xì)胞生成IL-1;經(jīng)0.1μg/ml烏苯美司作用4h后，人單核細(xì)胞即開始分泌IL-1,24h達(dá)到高峰，以后逐漸下降；經(jīng)10?100μg/ml烏苯美司預(yù)處理，單核細(xì)胞可促進(jìn)NK細(xì)胞活性，而經(jīng)0.01?0.1μg/ml烏苯美司處理，單核細(xì)胞則抑制NK細(xì)胞活性［2-3］。1.2動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究Ebihara等報(bào)告烏苯美司對(duì)甲基硝基亞硝基胍(MNNG)誘導(dǎo)鼠胃癌的作用，烏苯美司治療分兩組：一組烏苯美司0.5mg/kg,腹腔內(nèi)注射，每周2次，

6、共84周，與MNNG同時(shí)始用；另一組在給予MNNG36周后開始給烏苯美司，與前組劑量、用法相同，共49周。84周吋烏苯美司組腫瘤大小占對(duì)照組的21%和19.2%。烏苯美司49周治療組自然殺傷細(xì)胞活力顯著增加［2】。Abe等報(bào)告烏苯美司與博萊霉素聯(lián)合對(duì)鼠腹水肝癌細(xì)胞株AH66的生物學(xué)作用進(jìn)行研究，指出兩者聯(lián)合冇強(qiáng)烈的抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用，且為組織學(xué)檢查所證實(shí)，聯(lián)合治療組與對(duì)照組相比，腫瘤進(jìn)行性壞死區(qū)域增加，周圍淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)增加。在鼠移植腹水肝癌細(xì)胞株AHI30、AH44、AH66后，應(yīng)用烏苯美司均能抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤鼠的生存期。沈煒明報(bào)告

7、以不同劑量烏苯美司用于小鼠肝癌H22,發(fā)現(xiàn)烏苯美司呈劑量依賴性抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)(P<0.05)o烏苯美司在鼠的Colon26腺癌同系腫瘤的抗癌作用研究中，能冇效地抑制腫瘤的生長(zhǎng)，iL在腫瘤移植后1?5天內(nèi)給予烏苯美司吋作用最強(qiáng)。但對(duì)Colon26腺癌細(xì)胞株無(wú)抑制作用。荷瘤鼠應(yīng)用烏苯美司后取艿脾細(xì)胞研究，結(jié)果證明本品能消除腫瘤細(xì)胞；認(rèn)為烏苯美司對(duì)荷瘤鼠脾細(xì)胞冇增強(qiáng)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒作用力和自然殺傷細(xì)胞活力的作用。烏苯美司不抑制BALB/Cnu/un鼠的Colon26腫瘤的生長(zhǎng)，由此認(rèn)為烏苯美司通過(guò)脾細(xì)胞和可能通過(guò)T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用間接地達(dá)到抗C

8、olon26腺癌的作用。烏苯美司可增強(qiáng)絲裂霉素-C、5-氟尿嘧啶和順鉑對(duì)BALB