治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則

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1、治療脂代謝紊亂藥物臨床研究指導(dǎo)原則本原則旨在為治療脂代謝紊亂的藥物臨床研究提供指導(dǎo)，在研究中應(yīng)同時(shí)參考其他相關(guān)的指導(dǎo)原則。脂代謝紊亂指實(shí)驗(yàn)室檢查的血脂水平異常，并據(jù)此進(jìn)行分類，但這種分類并不能確切反映不同的基因和代謝缺陷，或相關(guān)臨床疾病。血脂水平可能受其他臨床情況的影響，如糖尿病、甲狀腺疾病或腎病綜合征，在這些情況下首先應(yīng)治療基礎(chǔ)疾病，一旦這些疾病得到控制，應(yīng)對(duì)血脂水平進(jìn)行重新評(píng)估。一、引言脂代謝紊亂最常見(jiàn)的是高膽固醇血癥。流行病學(xué)證據(jù)顯示血清膽固醇水平特別是血清LDL膽固醇和冠心?。–HD）風(fēng)險(xiǎn)之間存在強(qiáng)相關(guān)性和因果關(guān)系，動(dòng)脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)也與血漿LDL膽固醇水平

2、相關(guān)；另外，臨床試驗(yàn)也顯示降低LDL的治療可降低發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)。“血膽固醇正?！焙汀案吣懝檀佳Y”之間分界線的確定是人為的。流行病學(xué)資料顯示，膽固醇水平從非常低到“正?！奔案咚降妮^大范圍內(nèi)都與冠心病的風(fēng)險(xiǎn)連續(xù)（可能非線性）相關(guān)。治療決策不僅基于膽固醇水平，還基于多種危險(xiǎn)因素對(duì)心血管總體風(fēng)險(xiǎn)的影響。影響LDL膽固醇控制目標(biāo)的因素主要包括：（1）存在CHD和其他臨床形式的動(dòng)脈粥樣硬化；（2）糖尿?。唬?）心血管危險(xiǎn)因素的數(shù)量。高膽固醇血癥9可獨(dú)立存在，也可同時(shí)伴隨其他的脂代謝紊亂，特別是高甘油三酯血癥（“混合性高脂血癥”）和低HDL膽固醇等。但脂代謝紊亂也包含單純的高甘油三

3、酯血癥和/或低HDL膽固醇。甘油三酯升高是獨(dú)立的CHD危險(xiǎn)因素，但高甘油三酯的治療策略視其升高原因及其嚴(yán)重程度而定。低HDL膽固醇水平，不管是否與高甘油三酯結(jié)合，也是CHD的一個(gè)強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管其治療目標(biāo)還有待進(jìn)一步闡明，但應(yīng)引起臨床醫(yī)生的注意。雖然目前強(qiáng)調(diào)高膽固醇血癥，但是對(duì)其他脂代謝紊亂也應(yīng)予以注意。二、有效性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（一）血脂水平雖然理想的調(diào)脂藥物應(yīng)顯示在預(yù)防心血管發(fā)病率和死亡率中的有益效應(yīng)，但這需要大樣本長(zhǎng)時(shí)間的臨床試驗(yàn)，因此在原發(fā)性高膽固醇血癥患者中LDL膽固醇的相對(duì)下降可作為有效的替代終點(diǎn)，但不應(yīng)依此作出關(guān)于心血管發(fā)病率和死亡率的結(jié)論。甘油三酯水平的下降和

4、/或HDL膽固醇的升高也可作為特定目標(biāo)人群主要終點(diǎn)的一個(gè)相應(yīng)組成部分，但是對(duì)這些參數(shù)的單獨(dú)效應(yīng)原則上不能作為證明新調(diào)脂藥物有效性的唯一證據(jù)，而應(yīng)與對(duì)非HDL膽固醇的效應(yīng)以及潛在機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。一種新的調(diào)脂藥物僅在對(duì)心血管和非心血管的死亡率和發(fā)病率沒(méi)有不利影響時(shí)才能注冊(cè)。（二）血管損傷盡管心、腦、腎、血管等靶器官的損傷[如中膜厚度（IMT)和斑塊穩(wěn)定性的改變]9可能與心血管發(fā)病率和死亡率相關(guān)，但是調(diào)脂藥物對(duì)靶器官損傷的影響，與病人發(fā)病率和死亡率的相關(guān)性仍需明確。目前，一種藥物（或藥物聯(lián)合使用）對(duì)于某一部位的動(dòng)脈粥樣硬化負(fù)荷的效應(yīng)尚不能認(rèn)為是心血管發(fā)病率和死亡率的有效替代終點(diǎn)。這

5、些終點(diǎn)可能提供藥物作用機(jī)制和臨床保護(hù)效果的信息，隨著這方面的科學(xué)研究越來(lái)越多，在特定亞組中這些研究可能替代使用發(fā)病率和死亡率臨床終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。（三）發(fā)病率和死亡率治療脂代謝紊亂的主要目的在于預(yù)防與血脂水平相關(guān)的心血管疾病的發(fā)病率和死亡率（但是在甘油三酯水平非常高的罕見(jiàn)情況下，首要目的是預(yù)防急性胰腺炎）。臨床試驗(yàn)顯示不論其基線膽固醇水平高低，大多數(shù)HMG-CoA還原酶抑制劑減少心血管事件（包括卒中）和高心血管危險(xiǎn)患者的總死亡率。一些數(shù)據(jù)也提示，貝特類藥物在混合性高脂血癥患者及僅有低HDL膽固醇而無(wú)高膽固醇血癥的冠心病患者中，也有降低冠脈事件發(fā)生率的作用。只有在脂代謝紊亂和/

6、或高心血管危險(xiǎn)的患者中進(jìn)行大規(guī)模長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)，才能獲得死亡率和發(fā)病率的陽(yáng)性結(jié)果。如果沒(méi)有該種臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在說(shuō)明書(shū)中應(yīng)特別提出其在死亡率和發(fā)病率方面的獲益是未知的。三、有效性評(píng)價(jià)的方法（一）血脂水平調(diào)脂藥物的調(diào)脂效應(yīng)應(yīng)當(dāng)按治療前/后血脂水平改變進(jìn)行評(píng)估。所有檢查應(yīng)當(dāng)在標(biāo)準(zhǔn)的膳食導(dǎo)入期（伴或不伴適當(dāng)洗脫期）后空腹條件下進(jìn)行。在原發(fā)性高膽固醇患者中以LDL膽固醇降低作為主要終點(diǎn)，可以支持高膽固醇血癥或混合性高脂血癥的適應(yīng)癥。其他對(duì)膽固醇的藥物效益評(píng)價(jià)指標(biāo)可以作為次要終點(diǎn)，這些指標(biāo)的定義應(yīng)符合公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。9因?yàn)楦视腿?、總膽固醇和HDL膽固醇越來(lái)越多用于輔助治療推薦中，這些參數(shù)的

7、改變也可以作為次要終點(diǎn)進(jìn)行研究。對(duì)于某些特殊人群（如糖尿病等）除了LDL膽固醇外，脂代謝紊亂的檢查如甘油三酯和HDL膽固醇的改變也可能成為主要療效指標(biāo)，其前提是不能對(duì)其他脂代謝參數(shù)或臨床事件有不利影響。其他脂代謝紊亂檢查，例如載脂蛋白A1和AII、載脂蛋白B或者apoB和apoA-1比例、脂蛋白（a）僅在認(rèn)為與臨床結(jié)局相關(guān)時(shí)才考慮作為次要有效性檢查。對(duì)于糖尿病受試者，應(yīng)當(dāng)記錄治療前/后血糖控制的改變，因?yàn)檫@可能會(huì)影響血脂水平。另外還應(yīng)認(rèn)識(shí)到除現(xiàn)有定量血脂異常外，其他定性血脂異常（如小而密或氧化LDL）也可能成為新型