阿洛西林鈉鹽的制備

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1、阿洛西林鈉鹽的制備　　關(guān)鍵詞：阿洛西林；碳酸氫鈉；有機(jī)溶劑；制備　阿洛西林(azlocillin)是廣譜半合成脲基類青霉素［1］，對革蘭陽性菌和陰性菌均有較強(qiáng)的抗菌活性，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。阿洛西林鈉主要采用凍干法工藝進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，由于溶媒法具有生產(chǎn)工藝產(chǎn)品純度高，聚合物相對較少，患者過敏率低等特點(diǎn)，我們開展了溶媒法生產(chǎn)工藝的研究。Disselnkotter等［2］報(bào)道的溶媒法制備方法是將阿洛西林用水潤濕，溶解在DMF(二甲基甲酰胺)冰水浴中，幾分鐘內(nèi)向溶液中滴加溶有異辛酸鈉的乙醚甲醇混合液，降溫至-20℃，加入相當(dāng)于阿洛西林投料量40倍的乙醚

2、和甲醇的混合溶液，使阿洛西林鈉鹽的細(xì)微顆粒沉淀析出，過濾后，沉淀用無水乙醚洗滌。該工藝使用大量的乙醚和甲醇，精餾回收困難，很難達(dá)到工業(yè)生產(chǎn)的安全、職業(yè)防護(hù)等要求，工業(yè)化生產(chǎn)成本較高。本文報(bào)道我們研究的一種新的溶媒法生產(chǎn)工藝。1阿洛西林鈉鹽制備工藝1.1溶媒的選擇β內(nèi)酰胺類抗生素酸轉(zhuǎn)鈉鹽工藝(如氨芐西林鈉等)通常為兩步：第一步：將酸或“酸+有機(jī)胺反應(yīng)成胺鹽”溶于溶媒中；第二步：將成鹽劑如異辛酸鈉加入上述溶液中，使之發(fā)生反應(yīng)沉淀結(jié)晶析出鈉鹽。參考上述工藝路線，我們首先選擇合適的溶媒，使其滿足：(1)對阿洛西林或其胺鹽有良好的溶解性；(2)對阿洛西林鈉的溶

3、解性應(yīng)盡可能的小，以保證收率。為此我們對常規(guī)溶媒進(jìn)行定性篩選試驗(yàn)，不同溶媒溶解性的比較結(jié)果見表1。由表1可見所試溶媒均不符合上述要求，因此通過兩步成鹽生成阿洛西林鈉的思路不易實(shí)現(xiàn)。為此我們將阿洛西林直接與成鹽劑反應(yīng)成鹽溶于可溶的溶劑表1不同溶媒溶解性的比較由表1可見，阿洛西林及阿洛西林鈉在水中有較好的溶解性。有關(guān)文獻(xiàn)資料［3，4］顯示，濃度為1939mmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的條件下，50h的降解量不超過10%。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在pH75、低溫(0～5℃)條件下2h內(nèi)的降解量不超過5%，因此選用水作溶解反應(yīng)溶媒，溶解溫度控制在0～5℃

4、。1.2成鹽劑的選擇分別比較氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉等幾種成鹽劑與阿洛西林在水中反應(yīng)反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，乙酸鈉幾乎不發(fā)生反應(yīng)；氫氧化鈉堿性強(qiáng)，反應(yīng)溶液pH值偏高，易發(fā)黃變色，成品含量偏低，有關(guān)物質(zhì)含量高，過程不易控制；異辛酸鈉需將阿洛西林與異辛酸鈉摩爾比提高至1∶15方可溶解，所得成品澄清度不穩(wěn)定，一周后由初檢時(shí)的025號(hào)變?yōu)椴蝗艿娜闈嵋?；碳酸氫鈉反應(yīng)速度較慢，但所得成品指標(biāo)合格，穩(wěn)定性也較好。因此選擇碳酸氫鈉做成鹽劑。1.3溶解反應(yīng)條件的篩選阿洛西林鈉易溶于水，為保證收率須在保證阿洛西林與碳酸氫鈉充分反應(yīng)的前提下盡量減少水量，溶解反應(yīng)條

5、件比較的結(jié)果見表2。由表2可見，在實(shí)驗(yàn)條件4時(shí)溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此選擇實(shí)驗(yàn)條件4作為溶解反應(yīng)條件。1.4結(jié)晶溶媒的選擇為使溶于水中的阿洛西林鈉析出，針對表1所列溶媒(水與DMF除外)進(jìn)行篩選。研究結(jié)果顯示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液無晶體析出，加入乙醇和異丙醇后，成品收率低且質(zhì)量指標(biāo)偏低。我們針對丙酮、乙腈和二氯甲烷進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果見表3。由表3可見，結(jié)晶過程選用丙酮與二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同時(shí)單獨(dú)使用二氯甲烷時(shí)收率僅為2%，因此選擇丙酮與二氯甲烷體積比為6∶1的混合溶媒為結(jié)晶溶媒。1.6結(jié)晶溶媒總量的確定本工藝

6、主要是利用阿洛西林鈉不溶于丙酮和二氯甲烷的性質(zhì)，通過調(diào)節(jié)溶液的極性使阿洛西林鈉結(jié)晶析出，因此結(jié)晶溶媒總量與成品收率必然相關(guān)。溶媒用量實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著溶媒量增大成品收率增加，當(dāng)溶媒量達(dá)到水量的65倍時(shí)收率達(dá)到最大；但當(dāng)溶媒量超過55倍時(shí)晶體開始變細(xì)，因此確定結(jié)晶用溶媒總量為溶解水量的60倍。1.6干燥條件的選擇考察溫度及干燥時(shí)間對成品水分及含量的影響，確定干燥條件為-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果　預(yù)先將364g碳酸氫鈉溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林與碳酸氫鈉溶解比較試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)內(nèi)容(0～5℃)溶解

7、反應(yīng)情況旋光值(°)*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，攪拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，補(bǔ)入50ml丙酮溶清+1.64制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去33.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水與1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入20ml水與15min溶清+1.9050ml丙酮中制成

8、混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去*將反應(yīng)溶液過濾，以投入的阿洛西林折算，將反應(yīng)液用水稀釋成每1ml水