阿洛西林鈉鹽的制備論文

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1、阿洛西林鈉鹽的制備論文王艷李秋元陳建軍*劉丹王麗【關(guān)鍵詞】阿洛西林；,.freelmol/L阿洛西林水溶液在35℃、pH55的條件下，50h的降解量不超過(guò)10%。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在pH75、低溫(0～5℃)條件下2h內(nèi)的降解量不超過(guò)5%，因此選用水作溶解反應(yīng)溶媒，溶解溫度控制在0～5℃。1.2成鹽劑的選擇分別比較氫氧化鈉、碳酸氫鈉、乙酸鈉、異辛酸鈉等幾種成鹽劑與阿洛西林在水中反應(yīng)反應(yīng)情況，結(jié)果顯示，乙酸鈉幾乎不發(fā)生反應(yīng)；氫氧化鈉堿性強(qiáng)，反應(yīng)溶液pH值偏高，易發(fā)黃變色，成品含量偏低，有關(guān)物質(zhì)含量高，過(guò)程不易控制；異辛酸鈉需將阿洛西林與異辛酸鈉摩爾比提高至1∶15

2、方可溶解，所得成品澄清度不穩(wěn)定，一周后由初檢時(shí)的025號(hào)變?yōu)椴蝗艿娜闈嵋?；碳酸氫鈉反應(yīng)速度較慢，但所得成品指標(biāo)合格，穩(wěn)定性也較好。因此選擇碳酸氫鈉做成鹽劑。1.3溶解反應(yīng)條件的篩選阿洛西林鈉易溶于水，為保證收率須在保證阿洛西林與碳酸氫鈉充分反應(yīng)的前提下盡量減少水量，溶解反應(yīng)條件比較的結(jié)果見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，在實(shí)驗(yàn)條件4時(shí)溶解速度最快且溶液旋光值最高，因此選擇實(shí)驗(yàn)條件4作為溶解反應(yīng)條件。1.4結(jié)晶溶媒的選擇為使溶于水中的阿洛西林鈉析出，針對(duì)表1所列溶媒(水與DMF除外)進(jìn)行篩選。研究結(jié)果顯示，溶解液中加入乙酸乙酯后溶液無(wú)晶體析出，加入乙醇和異丙醇后，成品收率低

3、且質(zhì)量指標(biāo)偏低。我們針對(duì)丙酮、乙腈和二氯甲烷進(jìn)行了試驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，結(jié)晶過(guò)程選用丙酮與二氯甲烷的混合溶媒晶型最好，且成品水分易控制，同時(shí)單獨(dú)使用二氯甲烷時(shí)收率僅為2%，因此選擇丙酮與二氯甲烷體積比為6∶1的混合溶媒為結(jié)晶溶媒。1.6結(jié)晶溶媒總量的確定本工藝主要是利用阿洛西林鈉不溶于丙酮和二氯甲烷的性質(zhì)，通過(guò)調(diào)節(jié)溶液的極性使阿洛西林鈉結(jié)晶析出，因此結(jié)晶溶媒總量與成品收率必然相關(guān)。溶媒用量實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。試驗(yàn)結(jié)果顯示，隨著溶媒量增大成品收率增加，當(dāng)溶媒量達(dá)到水量的65倍時(shí)收率達(dá)到最大；但當(dāng)溶媒量超過(guò)55倍時(shí)晶體開(kāi)始變細(xì)，因此確定結(jié)晶用溶媒總量為溶解水

4、量的60倍。1.6干燥條件的選擇考察溫度及干燥時(shí)間對(duì)成品水分及含量的影響，確定干燥條件為-0095kPa，75～85℃干燥8～10h。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果預(yù)先將364g碳酸氫鈉溶于40ml水中，溶液澄清表2阿洛西林與碳酸氫鈉溶解比較試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)條件實(shí)驗(yàn)內(nèi)容(0～5℃)溶解反應(yīng)情況旋光值(°)*13.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林一次性投入2h仍有大量不溶物+1.30其中，攪拌23.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水中1.5h不清，補(bǔ)入50ml丙酮溶清+1.64制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去33.64gNa

5、HCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入10ml水與1h溶清+1.7550ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去43.64gNaHCO3溶于40ml水中，將20g阿洛西林倒入20ml水與15min溶清+1.9050ml丙酮中制成混懸液，攪拌下將NaHCO3溶液滴加進(jìn)去*將反應(yīng)溶液過(guò)濾，以投入的阿洛西林折算，將反應(yīng)液用水稀釋成每1ml水中含10mg阿洛西林鈉的溶液，參照中國(guó)藥典2000版二部附錄ⅥE中比旋檢測(cè)方法檢測(cè)。表3結(jié)晶溶媒的影響試驗(yàn)表4溶媒用量試驗(yàn)結(jié)果實(shí)驗(yàn)結(jié)果后降溫至0～5℃之間備用。于反應(yīng)容器中加入50ml丙酮和20ml水，開(kāi)始

6、攪拌，降溫至0～5℃，加入200g阿洛西林，待阿洛西林與溶液充分混勻后，用10min向混懸液中滴入上述預(yù)備的碳酸氫鈉溶液，加完后快速攪拌直至溶液完全澄清。將上述溶液經(jīng)02μm偏氟膜過(guò)濾，用1ml水和20ml丙酮的混合液洗滌溶解用反應(yīng)容器和濾膜，合并濾液。將濾液轉(zhuǎn)入結(jié)晶用反應(yīng)容器中，開(kāi)始攪拌，室溫下快速加入520ml二氯甲烷和1600ml丙酮的混合液，加完后提高攪拌速度；迅速加入1520ml丙酮，加完后攪拌10～30min，抽濾，用丙酮洗滌。真空烤箱75～85℃干燥8～10h，得到阿洛西林鈉174g，重量收率87%。所得成品外觀為白色粉末，水分在15%～20%

7、之間，旋光+185°左右，相關(guān)物質(zhì)中單個(gè)雜質(zhì)小于等于20%，總雜質(zhì)不超過(guò)35%，符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)。