凋亡抑制蛋白xiap與腫瘤多藥耐藥

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1、凋亡抑制蛋白XIAP與腫瘤多藥耐藥【摘要】XIAP（X-linkedinhibitorofapoptosisprotEin）是凋亡抑制蛋白（inhibitorsofapoptosisprotEIn，IAP）家族中最有效的內(nèi)源性凋亡抑制因子，可以通過直接抑制caspases或者參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，XIAP與腫瘤多藥耐藥有密切關(guān)系，并且有可能成為逆轉(zhuǎn)腫瘤多藥耐藥提高化療效果的治療新靶點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】XIAP細(xì)胞凋亡抗藥性多藥　　凋亡抑制蛋白（inhibitorsofapoptosisprotein，IAPs）是細(xì)胞內(nèi)一類重要的凋亡抑制因子，包括X

2、IAP（X-linkedinhibitorofapoptosisprotein）、Hiap-1、Hiap-2、NAIP、Survivin、apollon和livin等，與其他可抑制上游caspases的蛋白不同，IAPs是惟一的內(nèi)源性caspases抑制物。在IAP家族中，XIAP是最有效的內(nèi)源性caspases抑制因子［1］，可以直接抑制caspases并參與其他的細(xì)胞功能活動(dòng)，例如調(diào)節(jié)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和蛋白泛素化等，能夠通過多種途徑調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡。許多研究表明，XIAP與以誘發(fā)細(xì)胞凋亡為主的腫瘤多藥耐藥（multi-drugresistance，MDR）密

3、切相關(guān)，并且有可能成為提高腫瘤化療效果的治療新靶點(diǎn)。1　XIAP的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及調(diào)節(jié)XIAP又稱作MIHA/hILP/BIRC4，基因定位于Xq25。XIAP含有3個(gè)BIR（baculovirusIAPrepeat）結(jié)構(gòu)域和1個(gè)RING鋅指結(jié)構(gòu)域。BIR結(jié)構(gòu)域位于XIAP的N末端，是含有3個(gè)保守的半胱氨酸和1個(gè)保守的組氨酸序列的鋅結(jié)合結(jié)構(gòu)域，是IAP家族抑制caspases活性、發(fā)揮抗凋亡作用必不可少的結(jié)構(gòu)。RING鋅指結(jié)構(gòu)域，位于XIAP的Ｃ末端,有E3泛素連接酶活性，能催化自身及靶蛋白通過泛素化而降解，是IAP家族分子另一特征性結(jié)構(gòu)域,也是IAP家族抗凋亡重

4、要的結(jié)構(gòu)。XIAP廣泛表達(dá)于大多數(shù)成年及胚胎組織中，其mRNA全長(zhǎng)約9kb，其中5′和3′非翻譯區(qū)（untranslatedregions,UTRs）分別長(zhǎng)為1.5kb和6kb，這種長(zhǎng)的UTRs有可能干擾有效的翻譯。5′UTR的IRES（internalribosomeentrysequence）可以促使mRNAs在不利的應(yīng)激條件下（如病毒感染、生長(zhǎng)因子去除、低氧、γ照射等）被翻譯表達(dá)［2］。因此，IRES可能是促使XIAP的mRNA有效翻譯表達(dá)的一個(gè)重要機(jī)制，能夠顯著保護(hù)細(xì)胞，避免凋亡。XIAP的負(fù)性調(diào)節(jié)蛋白有XAF1（XIAPassociatedfacto

5、r1）和Smac/DIABLO（secondmitochondrialactivatorofcaspases/directIAPbindingproteinac/DIABLO定位于線粒體，在凋亡信號(hào)刺激后釋放，并與XIAP的BIR3結(jié)合，抑制XIAP與caspases的結(jié)合。絲氨酸蛋白酶Omi/HtrA2在收到凋亡信號(hào)后也可從線粒體釋放入胞質(zhì)，降解XIAP等IAP家族成員，這可能是Omi/HtrA2激活caspases誘導(dǎo)凋亡的一個(gè)機(jī)制。2　XIAP的抗凋亡途徑　　XIAP在腫瘤中的抗凋亡作用已被大量實(shí)驗(yàn)所證實(shí)，它對(duì)凋亡的拮抗主要是通過以下幾種途徑來實(shí)現(xiàn)。2.

6、1　通過抑制caspases拮抗凋亡　XIAP分子可以直接結(jié)合和抑制啟動(dòng)性的caspase-9和效應(yīng)性的caspase-3和caspase-7，但是不能抑制caspase-1、caspase-6、caspase-8和caspase-10。這種對(duì)caspases選擇性是由BIR結(jié)構(gòu)域上保守氨基酸殘基和BIR區(qū)間連接區(qū)linker的特點(diǎn)決定的。BIR1和BIR2間的連接區(qū)linker能與caspase-3及caspase-7的活性中心結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制兩者的活性，BIR2區(qū)能夠穩(wěn)定XIAP-caspase復(fù)合物。XIAP的BIR3可結(jié)合caspase-9形成異源二聚

7、體，使之喪失催化活性。　　在被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡的細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)XIAP蛋白被切割為兩個(gè)片段［３］，Ｎ端部分含有BIR1-Linker-BIR2結(jié)構(gòu)域，能夠拮抗Fas誘導(dǎo)的凋亡，但是這種作用不如完整的XIAP蛋白有效，而C端含BIR3和RING鋅指結(jié)構(gòu)的片段沒有抗Fas誘導(dǎo)的凋亡的能力，但是可以幾乎完全拮抗Bax誘導(dǎo)的凋亡。XIAP的蛋白酶切也許可以更好的調(diào)節(jié)抑制細(xì)胞凋亡的作用范圍，以適應(yīng)各種不同的凋亡刺激?！　〉鞍捉到馐羌?xì)胞發(fā)揮正常功能、維持正常的細(xì)胞周期、激活轉(zhuǎn)錄因子、去除損傷和錯(cuò)誤折疊的蛋白的必要環(huán)節(jié)。被降解的蛋白需與泛素分子耦連,這個(gè)過程由泛素激活酶Ｅ1、偶聯(lián)酶

8、Ｅ2和泛素連接酶Ｅ3等參與。XIAP具