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1、氨苯砜海藻酸鈉綴合物的設(shè)計(jì)、制備及釋放研究ConjugateofDapsoneandSodiumAlginate:Design,PreparationandReleaseInvestigation工程領(lǐng)域：制藥工程作者姓名：張麗麗指導(dǎo)教師：葛志強(qiáng)企業(yè)導(dǎo)師：靳繼德天津大學(xué)化工學(xué)院二零一七年五月獨(dú)創(chuàng)性聲明本人聲明所呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下進(jìn)行的研究工作和取得的研究成果，除了文中特別加以標(biāo)注和致謝之處外，論文中不包含其他人已經(jīng)發(fā)表或撰寫(xiě)過(guò)的研究成果，也不包含為獲得天津大學(xué)或其他教育機(jī)構(gòu)的學(xué)位或證書(shū)而使用過(guò)的材料。與我一同工作的
2、同志對(duì)本研究所做的任何貢獻(xiàn)均已在論文中作了明確的說(shuō)明并表示了謝意。學(xué)位論文作者簽名：簽字日期：年月日學(xué)位論文版權(quán)使用授權(quán)書(shū)本學(xué)位論文作者完全了解天津大學(xué)有關(guān)保留、使用學(xué)位論文的規(guī)定。特授權(quán)天津大學(xué)可以將學(xué)位論文的全部或部分內(nèi)容編入有關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，并采用影印、縮印或掃描等復(fù)制手段保存、匯編以供查閱和借閱。同意學(xué)校向國(guó)家有關(guān)部門(mén)或機(jī)構(gòu)送交論文的復(fù)印件和磁盤(pán)。（保密的學(xué)位論文在解密后適用本授權(quán)說(shuō)明）學(xué)位論文作者簽名：導(dǎo)師簽名：簽字日期：年月日簽字日期：年月日摘要氨苯砜（Dapsone，DS）不僅是目前治療麻風(fēng)病的首選藥物，還可以治
3、療自身免疫性皮膚病、瘧疾、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、癲癇、肺孢子蟲(chóng)肺炎等多種疾病，具有廣泛的適應(yīng)癥。但是，氨苯砜口服吸收后在體內(nèi)具有廣泛的非特異性分布，并有強(qiáng)烈的高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血毒副作用，嚴(yán)重限制了氨苯砜在臨床中的應(yīng)用。為了降低藥物的系統(tǒng)性毒副作用，減少藥物用量，本文應(yīng)用海藻酸鈉作為載藥大分子通過(guò)與氨苯砜物理或共價(jià)鍵交聯(lián)制備了可局部應(yīng)用的制劑，并進(jìn)行了體內(nèi)外釋藥評(píng)價(jià)，為進(jìn)一步開(kāi)發(fā)氨苯砜新劑型奠定了基礎(chǔ)。以鈣離子做交聯(lián)劑制備了氨苯砜海藻酸鈣微球，以纈氨酸做交聯(lián)臂制備了共價(jià)鍵連接的氨苯砜-纈氨酸-海藻酸鈉綴合物，通過(guò)一系列的表征手段
4、及體外評(píng)價(jià)，比較兩者體外氨苯砜釋放的差異。雖然氨苯砜在海藻酸鈣微球中呈無(wú)定型態(tài)，在體外也具有長(zhǎng)達(dá)32h的緩釋效果，但氨苯砜海藻酸鈣微球不能阻止氨苯砜的釋放；而共價(jià)鍵連接的氨苯砜海藻酸鈉綴合物在體外能夠阻止藥物釋放至介質(zhì)中。體外實(shí)驗(yàn)表明，氨苯砜-海藻酸鈉固體分散體8h內(nèi)藥物的累積釋放率已達(dá)91.5%，而共價(jià)連接的氨苯砜-海藻酸鈉綴合物未釋放出藥物，表明該綴合物可有效避免藥物脫離載體產(chǎn)生擴(kuò)散作用。通過(guò)在大鼠局部皮膚創(chuàng)傷（燙傷）應(yīng)用氨苯砜-海藻酸鈉固體分散體和氨苯砜-纈氨酸-海藻酸鈉綴合物評(píng)價(jià)了二者擴(kuò)散進(jìn)入動(dòng)物體循環(huán)的能力，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)給
5、氨苯砜-海藻酸鈉固體分散體組，大鼠血漿中能夠檢測(cè)到一定量的氨苯砜，AUC為31.78（μg·h/ml）；而給氨苯砜-纈氨酸-海藻酸鈉綴合物組的大鼠在相同的實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)血漿中未檢測(cè)到藥物的存在。說(shuō)明將氨苯砜通過(guò)共價(jià)鍵連接至海藻酸鈉大分子的手段能夠有效控制藥物的釋放，使藥物不進(jìn)入體循環(huán)，從而避免氨苯砜的非特異性分布，以及系統(tǒng)性毒副作用，同時(shí)增加局部藥物濃度，提高創(chuàng)面局部療效。關(guān)鍵詞：氨苯砜，海藻酸鈉，綴合物，控釋?zhuān)植坑盟嶪IIABSTRACTDapsone(DS)isthepreferredchoiceforthetreatment
6、ofleprosyanditsvariousindicationshavealsobeenstudiedincludingautoimmuneskindiseases,malaria,rheumatismarthritis,andpneumoniaepneumonia.However,theclinicalpracticeofdapsoneisseverelylimitedbecauseofitsnon-specificdistributioninthebodyafteroraladministrationandseriouss
7、ideeffectsofhemolysisandmethemoglobinemia.Inordertoreducethesesideseffectanddrugdosage,thesodiumalginatewasusedasadurgcarriertopreparethetopicalagentsthroughphysicalinteractionandchemicalbondswithdapsone,anddrugreleasebothinvitroandinvivowasalsoevaluated.Inthisstudy,
8、dapsonemicrospheresandconjugateswerepreparedbycalciumionscrossinglinkerandvalinelinkingarmseparately,andcharacterizedbyaseriesofmet
