mtor與腦膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展

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1、mTOR與腦膠質(zhì)瘤研究進(jìn)展曾崢由彩云(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院天津300052)【摘要】腦膠質(zhì)瘤惡性程度高，易復(fù)發(fā)。臨床和基礎(chǔ)研究證實(shí)，多種信號(hào)傳導(dǎo)通路與腦膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展相關(guān)。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路，近年來，有關(guān)mTOR信號(hào)通道對(duì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制的研究H益增多。在腦膠質(zhì)瘤的治療中，以mTOR為靶點(diǎn)的抗腫瘤靶向治療可以通過控制mTOR的表達(dá)來抑制腫瘤生長(zhǎng)，兵有重要的臨床意義。木文對(duì)mTOR和腦膠質(zhì)瘤的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述?！娟P(guān)鍵詞】mTOR；腦膠質(zhì)瘤；治療【中圖分類號(hào)

2、】R73-3【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2095-1752(2015)16-0376-02腦膠質(zhì)瘤是中樞祌經(jīng)系統(tǒng)最為常見的一種原發(fā)性惡性腫榴，治療一般采用手術(shù)切除，手術(shù)后輔助化療、放療等綜合治療。新的治療手段括阻斷細(xì)胞增殖信號(hào)通路的靶向治療，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)抗體貝伐單抗(bevacizumab),腫瘤干細(xì)胞治療也正在研究［1］。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路是調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖的一個(gè)關(guān)鍵通路。近年來，有關(guān)mTOR信號(hào)通道對(duì)腦膠質(zhì)瘤發(fā)生機(jī)制作用的研究日益增多［1］。在腦膠質(zhì)瘤的治療中，以

3、mTOR為靶點(diǎn)的抗腫瘤靶向治療可以通過控制mTOR的表達(dá)來抑制腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移、治療以及預(yù)后等方面都有重要意義。木文在此對(duì)mTOR和腦膠質(zhì)瘤的研宄進(jìn)展做如下綜述。1.腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制腦膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制一般認(rèn)為和多個(gè)調(diào)控基因異常過度表達(dá)或受抑制有關(guān)。迄今為止，多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與腦膠質(zhì)瘤的惡性進(jìn)展密切相關(guān)，然而對(duì)腦膠質(zhì)瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的具體作用及調(diào)節(jié)機(jī)制認(rèn)識(shí)還不完全，多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等尚需進(jìn)-步研宄證實(shí)［2】。mTOR信號(hào)通路是細(xì)胞增殖與遏制途徑上的關(guān)鍵信號(hào)通路之一，對(duì)細(xì)胞增殖

4、起著重要的作用，蘇信號(hào)通路的過度激活與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時(shí)也是腫瘤治療的一個(gè)重要的靶點(diǎn)，通過對(duì)mTOR信號(hào)通路的深入研宄，探索其在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)水平，為明確腦膠質(zhì)瘤發(fā)病機(jī)制及其未來靶向治療提供依據(jù)。1.mTOR與惡性腫瘤及腦膠質(zhì)瘤mTOR是1個(gè)保守的絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶，作為一種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與凋亡，是細(xì)胞冇絲分裂周期中的重要信號(hào)途徑，其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失去正常功能可誘發(fā)各種疾病及腫瘤的產(chǎn)生［3】。近年研究發(fā)現(xiàn)，在許多腫瘤中，特別是惡性腫瘤中，常伴有mTOR的表達(dá)異常以及信號(hào)通路調(diào)節(jié)異常

5、。研究發(fā)現(xiàn),cyclinD等多種癌基因的表達(dá)在翻譯水平上都不同程度的受mTOR調(diào)節(jié)［4］。mTOR傳導(dǎo)通路相關(guān)受體不同程度的激活、PI3K的催化亞基擴(kuò)增、Akt擴(kuò)增、PTEN功能缺失、TSC1/TSC2突變?nèi)笔?、elF4E和S6K擴(kuò)增或過表達(dá)等現(xiàn)象在腫瘤中出現(xiàn)較頻繁［5】。其中PTEN基因失活或者缺失在多種腫瘤中存在，例如前列腺癌、膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌及乳腺癌等腫瘤。mTOR亦能增強(qiáng)缺氧誘導(dǎo)因子HIF-lα的表達(dá)，促進(jìn)與腫瘤增殖、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)的VEGF的表達(dá)，VEGF可以促進(jìn)腫

6、瘤新生血管的生成，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移［6］。另有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中，多數(shù)膠質(zhì)瘤中可以發(fā)現(xiàn)mTOR信號(hào)通路被異常激活。除此之外，有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)約半數(shù)以上的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中存在PTEN的異常表達(dá)和表皮生長(zhǎng)因子受體的活性增加，從而導(dǎo)致mTOR信號(hào)通路的表達(dá)被異常的激活。0前，mTOR信號(hào)通路在人腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)情況及相關(guān)機(jī)制尚無(wú)定論，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其過度表達(dá)可能對(duì)腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要作用。2.mTOR與腦膠質(zhì)瘤治療針對(duì)腫瘤細(xì)胞傳導(dǎo)通路上的特異分子進(jìn)行靶向治療是0前膠質(zhì)瘤研究的熱點(diǎn)。對(duì)多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)通

7、路或者冋一信號(hào)通路上的不冋靶點(diǎn)進(jìn)行聯(lián)合治療己有部分研究取得效果。在各種腫瘤中，mTOR信號(hào)通路阻滯劑在機(jī)制研究比較成熟的惡性腫瘤己經(jīng)取得了一定的臨床成果。雷帕霉素對(duì)于PTEN失活而導(dǎo)致PTEN/PI3K/AKT/mT0R信號(hào)通路激活的腫瘤效果比較好，可抑制腫瘤的形成。前列腺癌、乳腺癌以及胃腸道間質(zhì)的腫瘤治療研究己進(jìn)入1/11臨床試驗(yàn)，腎癌的治療研宄己進(jìn)入II/III臨床試驗(yàn)。另外在非小細(xì)胞肺癌、子宮頸癌、肉瘤、間皮瘤、淋巴瘤以及膠質(zhì)瘤的治療中，應(yīng)用雷帕霉素衍生物以后，患者病情可以?shī)^所緩解。mTOR抑制劑等大多數(shù)

8、靶向治療惡性膠質(zhì)瘤的藥物都處于II期臨床試驗(yàn)階段，但在腦膠質(zhì)瘤中的臨床應(yīng)用的研宄卻有相當(dāng)多的難點(diǎn)和挑戰(zhàn)，比如奮些類型的膠質(zhì)瘤對(duì)雷帕霉素及其衍生物的敏感性較低，治療中缺乏明確的敏感或者耐藥的標(biāo)志物等。對(duì)于腦膠質(zhì)瘤中mTOR信號(hào)通路尚需要進(jìn)一步研究。綜上，mTOR調(diào)控通道可能參與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生。隨著對(duì)mTOR在腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移、治療以及預(yù)后等方面的進(jìn)一步研究，以控制mTOR的表達(dá)來