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1、Hedghog信號(hào)通路與腫瘤發(fā)生【關(guān)鍵詞】HedgehogSignalingPathoothenedCubitusinterruptusGli 0引言Hh是由英文“刺猬”(hedgehog)簡寫而來的。這類基因最早是在果蠅里發(fā)現(xiàn)，果蠅和其他動(dòng)物一樣身體分成多個(gè)節(jié)段，幼蟲的每個(gè)節(jié)段內(nèi)一部分有毛、一部分無毛，Hh基因突變使無毛部分變成有毛部分，所以被戲稱為“刺猬”基因。果蠅Hh基因是美國霍普金斯大學(xué)畢淇實(shí)驗(yàn)室在90年代初克隆的，在果蠅只有一個(gè)Hh基因，以后多個(gè)實(shí)驗(yàn)室在高等動(dòng)物發(fā)現(xiàn)有三個(gè)Hh基因。Hedgehog通路不僅在胚胎正常發(fā)育
2、中起著重要作用，通路的異常還可引發(fā)畸形和腫瘤。本文就Hedgehog通路的構(gòu)成、途徑及在胚胎發(fā)育和腫瘤形成中的作用、腫瘤治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述。1Hedgehog通路的基本構(gòu)成1.1Hedgehog蛋白家族果蠅只有一個(gè)hedgehog基因，脊椎動(dòng)物有3種hedgehog基因，包括：Deserthedgehog(Dhh),Indianhedgehog(Ihh),Sonichedgehog(SHh)。Dhh與果蠅的Hedgehog基因的關(guān)系最近；Ihh和SHh之間的關(guān)系較近。Hedgehog蛋白是一種分泌蛋白，必須經(jīng)過自身的修飾才能獲得活
3、性。Hh蛋白包含一個(gè)N端信號(hào)結(jié)構(gòu)域，和一個(gè)C端催化結(jié)構(gòu)域。C端催化結(jié)構(gòu)域可以共價(jià)結(jié)合膽固醇，并使其結(jié)合到N端信號(hào)結(jié)構(gòu)域，再將N端信號(hào)結(jié)構(gòu)域一個(gè)半胱氨酸棕櫚?；@個(gè)過程需要Skinnyhedgehog?；D(zhuǎn)移酶。從雞的sonichedgehog(SHh)蛋白出發(fā),用BLAST法找到其在人、小鼠、大鼠等脊椎動(dòng)物的同源蛋白共16個(gè),組成Hedgehog蛋白家族。1.2Patched(Ptch)蛋白Ptch蛋白是細(xì)胞表面接受Hh信號(hào)蛋白的受體，具有二種功能，一是與Hh結(jié)合，二是抑制Smoothened(Smo)。在人類中Patched基
4、因有兩個(gè)同源基因，Ptch1、Ptch2，分別編碼Ptch1、Ptch2蛋白。Ptch2細(xì)胞內(nèi)的氨基和羧基端結(jié)構(gòu)域與Ptch1不同，包括在羧基端區(qū)域缺少150個(gè)氨基酸殘基。1.3Smoothened（Smo）蛋白Smo基因編碼一個(gè)有1024個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，它的作用是Hh信號(hào)的轉(zhuǎn)換器。Smo蛋白有7個(gè)疏水跨膜區(qū)，1個(gè)細(xì)胞外氨基端區(qū)域和1個(gè)細(xì)胞內(nèi)的羧基端區(qū)域。Smo蛋白具有一些與G結(jié)合蛋白受體的相似性，與蜿蜒蛋白的Frizzled家族有同源性。當(dāng)沒有Hh蛋白時(shí)，Ptch通過下游信號(hào)抑制Smo。當(dāng)Hh蛋白結(jié)合到Ptch時(shí)，Smo可
5、以上調(diào)下游基因表達(dá)[1]。1.4Patched和Smoothened之間的關(guān)系關(guān)于Patched和Smoothened(Smo)之間關(guān)系有四種解釋:(1)Ptch通過下游信號(hào)抑制Smo。Hh蛋白與Ptch結(jié)合通過構(gòu)象改變減輕了對(duì)Smo的抑制，使之可以調(diào)整下游信號(hào)。(2)假設(shè)是Hh通過引起Ptch/Smo復(fù)合體分裂來激活Smo。(3)Ptch通過一種可播散的媒介來抑制Smo，Hh結(jié)合到Ptch后改變了媒介的活性，使Smo激活。(4)Ptch通過一種小分子物質(zhì)催化來抑制Smo，Hh結(jié)合Ptch后，Smo與Ptch和小分子物質(zhì)分離從而被
6、激活[2]。1.5Cubitusinterruptus(Ci)和Gli蛋白，Costal2(Cos2)蛋白，F(xiàn)used(Fu)激酶，SuppressorofFused(Sufu)的復(fù)合體在果蠅中具有鋅指結(jié)構(gòu)的Cubitusinterruptus(Ci)基因是脊椎動(dòng)物中Gli基因家族的同源基因，它們所編碼的蛋白在Hh通路中起著關(guān)鍵作用。Ci是一種155kDa有5個(gè)鋅指結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)。它有兩種形式，一種是截去75kDa的抑制劑，另一種是全長155kDa的催化劑。結(jié)構(gòu)上有Sufu結(jié)合區(qū)(SF)，鋅指DNA結(jié)合區(qū)(ZF)，核定位信號(hào)(NLS
7、)，分裂點(diǎn)，核輸出信號(hào)(NES)，磷酸化點(diǎn)(P)，Costal2(Cos2)結(jié)合區(qū)(CORD)，CREB結(jié)合蛋白區(qū)(CBP)。將155kDa的Ci水解成75kDa的Ci需要將Ci磷酸化。Gli基因家族最初是在人類惡性膠質(zhì)瘤中擴(kuò)增GLI1時(shí)被確認(rèn)的。GLI1、GLI2、GLI3均有5個(gè)保守的鋅指結(jié)構(gòu)，鋅指間由組氨酸半胱氨酸連接。在脊椎動(dòng)物中三種不同的Gli蛋白代替了果蠅中的Ci蛋白，這樣可以在目標(biāo)區(qū)域產(chǎn)生更為復(fù)雜的反應(yīng)。Ci或Gli與Costal2(Cos2)蛋白，F(xiàn)used(Fu)激酶，SuppressorofFused(Suf
8、u)蛋白在細(xì)胞內(nèi)組成復(fù)合體。當(dāng)Patch失去對(duì)Smo的抑制作用后，Smo為復(fù)合體提供磷酸，促使Ci或Gli轉(zhuǎn)變成催化劑形式，進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)下游基因轉(zhuǎn)錄。相反如果Smo受到抑制，Ci或Gli的抑制劑形式將在細(xì)胞核中阻止基因的轉(zhuǎn)錄[3]。1.6目的基因
