notch信號通路與血管發(fā)育

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1、Notch信號通路與血管發(fā)育【關(guān)鍵詞】血管形成;Notch信號;血管發(fā)生　　血管發(fā)育是復(fù)雜的血管網(wǎng)絡(luò)形成的過程,在個體發(fā)育、組織再生、腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,因此具有重要的研究價值。以往研究已經(jīng)證明,血管發(fā)育與細胞因子、組織缺氧、基因調(diào)控等多種因素有關(guān)?，F(xiàn)就Notch信號通路在血管發(fā)育中的作用的研究進展作一綜述?！　?Notch信號通路　　Notch信號通路是進化中高度保守的信號轉(zhuǎn)導通路,其調(diào)控細胞增殖、分化和凋亡的功能涉及幾乎所有組織和器官［1］。哺乳動物中有4個notch基因,編碼4種Notch受體（Notch1,2,3,4）

2、。Notch前體蛋白經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)O巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(POFUT1)作用后,在高爾基體中被Furin蛋白酶裂解成兩部分,二者通過非共價鍵相連,形成細胞表面的異二聚體受體。胞外結(jié)構(gòu)域（NECD）含29～36個EGF樣重復(fù)序列（EGFlikerepeats）和3個富含半胱氨酸的Notch/LIN12重復(fù)序列(Notch/LIN12repeats),其中,EGF樣重復(fù)序列是配體結(jié)合所必需的,而Notch/LIN12重復(fù)序列與抑制配體非依賴的Notch信號活化有關(guān)。胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（NICD）主要由核定位信號序列（NLS）,6個串聯(lián)的富含天冬酰胺

3、的錨蛋白重復(fù)序列（tandemankyrin14repeats）和羧基端的PEST序列組成,其中錨蛋白重復(fù)序列介導胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與下游信號分子結(jié)合,PEST序列有助于加速蛋白水解酶對NICD的降解?！　∧壳霸诓溉閯游锇l(fā)現(xiàn)5種Notch配體,分別為Deltalike1、3、4（Dll1、3、4）和Jagged1、2（與果蠅Serrate/Lag2蛋白同源),亦可被共同稱為DSL（Delta/Serrate/Lag2）。該配體的胞外部分由氨基端的DSL結(jié)構(gòu)域和下游數(shù)目可變的EGF樣重復(fù)序列構(gòu)成,DSL結(jié)構(gòu)域主要介導與受體的結(jié)合,該結(jié)構(gòu)域

4、的泛素化是Notch配體活化的關(guān)鍵步驟,這一過程需要E3泛素連接酶Mindbomb（Mib）的催化。另外,泛素結(jié)合蛋白Epsin的活性是泛素化DSL發(fā)生胞吞作用,進而激活Notch所必需的?！　otch信號的活化需要細胞間的直接接觸。當配體與受體結(jié)合后,激活金屬蛋白酶家族的腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)換酶(TACE),TACE切去受體的大部分NECD,由此引發(fā)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域構(gòu)象變化,使之易受γsecretase/Presenilins作用發(fā)生第二次剪切,最終釋放NICD,NICD隨即轉(zhuǎn)移至核內(nèi),與DNA結(jié)合蛋白RBPJ（又名CSL,即哺乳動物中

5、CBF1、果蠅中Su(H)、線蟲中LAG1的合稱）結(jié)合。RBPJ與NICD結(jié)合之前為轉(zhuǎn)錄抑制因子,結(jié)合NICD之后,RBPJ募集共激活分子,進而啟動Notch靶基因的轉(zhuǎn)錄。目前已知的Notch靶基因多為編碼堿性螺旋環(huán)螺旋家族轉(zhuǎn)錄因子的基因,包括Hes(Hairy/EnhancerofSplit)和Hey(Hesrelated14protein)。這些轉(zhuǎn)錄因子能夠進一步調(diào)控下游分子的表達［1］。此外,Notch信號通路還存在一條不依賴RBPJ的途徑,這可能與細胞膜上另一類Notch受體,即由未經(jīng)剪切的完整Notch前體蛋白

6、組成的受體有關(guān)［2］。　　2血管發(fā)育　　胚胎發(fā)育早期分化出現(xiàn)成血管細胞（angioblasts）,即內(nèi)皮前體細胞（endothelialprecursorcells,EPCs）,融合后形成初級毛細血管叢,這一過程稱為血管發(fā)生（vasculogenesis）。隨著發(fā)育的進行,初級毛細血管叢改建為由不同等級的動靜脈及毛細血管構(gòu)成的血管網(wǎng),這一過程即為血管形成（angiogenesis）。血管形成起始于一部分內(nèi)皮細胞的極性改變,伸出絲狀偽足,獲得遷移及侵襲能力。這些細胞被稱為尖端細胞（tipcell）,而其相鄰的內(nèi)皮細胞不發(fā)生此類變化。尖端

7、細胞位于新生血管的最前端,其絲狀偽足向前伸展,能夠充分接受周圍組織中各種生長因子的信號,尤其是血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）［3］,并受到周細胞（pericyte）的接觸抑制及部分細胞外基質(zhì)蛋白的調(diào)控。同時,尖端細胞產(chǎn)生血小板源性生長因子（PDGF）,為新生血管募集更多周細胞,最終形成結(jié)構(gòu)完整的血管［4］。尖端細胞偽足的伸展為血管新生指示了方向,而真正形成結(jié)構(gòu)完整功能健全的血管則需要管腔化（tubulogenesis）過程。以小鼠視網(wǎng)膜血管為模型的研究提示:尖端細胞偽足間的相互接觸及隨即發(fā)生的胞體間的接觸有可能形成一個橋樣結(jié)構(gòu),在這

8、一結(jié)構(gòu)中尖端細胞失去原有的特性,14形成連通的管道。組成管道壁的內(nèi)皮細胞被稱為莖細胞（stalkcell）,緊鄰尖端細胞位于其后方,能夠進行增殖,促使血管芽及血管網(wǎng)的延長［5］?！　?Notch信號通路與血管發(fā)生　　3.