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《Notch信號(hào)通路》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、Notch信號(hào)通路Notch基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅，部分功能缺失導(dǎo)致翅緣缺刻。在胚胎發(fā)育中，當(dāng)上皮組織的前體細(xì)胞中分化出神經(jīng)元細(xì)胞后，其細(xì)胞表面Notch配體Delta與相鄰細(xì)胞膜上的Notch結(jié)合，啟動(dòng)信號(hào)通路，防止其它細(xì)胞發(fā)生同樣的分化。當(dāng)配體和相鄰細(xì)胞的Notch結(jié)合后，Notch被蛋白酶體切割，釋放出具有核定位信號(hào)的胞質(zhì)區(qū)ICN，進(jìn)入細(xì)胞核與CLS結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。The?Notchsignalingpathway?isahighly?conserved?cellsignalingsystempresentinmostmulticellularo
2、rganisms.?Mammalspossessfourdifferent?notchreceptors,referredtoas?NOTCH1,?NOTCH2,?NOTCH3,and?NOTCH4.Thenotchreceptorisasingle-pass?transmembranereceptor?protein.Itisa?hetero-oligomer?composedofalarge?extracellular?portion,whichassociatesina?calcium-dependent,?non-covalent?intera
3、ctionwithasmallerpieceofthenotchproteincomposedofashortextracellularregion,asingletransmembrane-pass,andasmall?intracellular?region.Notch-mediatedjuxtacrinesignalbetweenadjacentcells.NotchsignalingstepsNotch信號(hào)通路抑制劑100年以前，ThomasHuntMorgan發(fā)現(xiàn)一種基因突變會(huì)導(dǎo)致黑腹果蠅鋸齒緣翅膀（notchedwing），于是將這個(gè)基因命
4、名為Notch，Notch信號(hào)通路的研究也就是從這里起步。現(xiàn)在Notch信號(hào)異常已經(jīng)與多種疾病聯(lián)系起來(lái)，包括腫瘤、CADASIL綜合征、Alagille綜合征、脊椎肋骨發(fā)育不全，Notch信號(hào)通路抑制劑已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。Notch是細(xì)胞之間的通訊系統(tǒng)，信息在信號(hào)發(fā)出細(xì)胞與信號(hào)接收細(xì)胞之間傳遞，維持組織的發(fā)育和穩(wěn)態(tài)。Notch受體有Notch1、Notch2、Notch3、Notch4四種，而Notch配體有DLL1、DLL3、DLL4、JAG1、JAG2五種，當(dāng)配體與受體相互作用，Notch受體經(jīng)過(guò)三次剪切，胞內(nèi)區(qū)（NICD）釋放出來(lái)進(jìn)入細(xì)胞核，激
5、活相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。目前的研究發(fā)現(xiàn)，造血系統(tǒng)、脈管系統(tǒng)、心臟發(fā)育、皮膚分化、脊柱、內(nèi)耳、肝臟、腫瘤等與Notch信號(hào)有關(guān)，腫瘤是目前的研究熱點(diǎn)，乳腺癌、T細(xì)胞白血病等存在Notch1激活/強(qiáng)化突變。Notch信號(hào)調(diào)節(jié)動(dòng)脈、靜脈發(fā)育的平衡，抑制Notch信號(hào)會(huì)打破脈管系統(tǒng)平衡，腫瘤得不到有效供血，這是一種可能的抗腫瘤機(jī)制。Notch受體胞外區(qū)有29-36個(gè)EGF重復(fù)序列和3個(gè)Lin-Notch重復(fù)序列，能夠與配體結(jié)合激活信號(hào)通路；跨膜區(qū)有S1、S2、S3三個(gè)切割位點(diǎn)，可分別被furinconvertase、ADAM、γ-secretase三種蛋白酶切割，最后
6、產(chǎn)生NICD。Furinconvertase的底物有多種，除了Notch受體還有TGFβ、胰島素受體、adhesionmolecule、matrixmetal-loproteinase；ADAM也有多種，除了Notch受體還有TNF、IL-6R，因此這兩個(gè)靶點(diǎn)都不適合成藥。目前阻斷Notch信號(hào)通路的方法主要有三種：（1）針對(duì)Notch配體的抗體（2）針對(duì)Notch受體的抗體（3）γ-secretase抑制劑?？贵w機(jī)理沒(méi)什么好說(shuō)的，OncoMedPharma是專(zhuān)門(mén)研究這方面的生物技術(shù)公司，他們研發(fā)了針對(duì)配體DLL4的demcizumab，也研發(fā)了選擇性
7、針對(duì)Notch受體某個(gè)亞型的OMP-59R5、OMP-52M51，但目前都處于安全性驗(yàn)證、適應(yīng)癥探索階段。γ-secretase的底物其實(shí)也有多種，包括Notch受體、cadherin、ERBB4、CD44、amyloid前體蛋白，個(gè)人以為也不太適合做藥。γ-secretase抑制劑原本是用來(lái)治療阿爾茲海默病的，EliLilly研發(fā)的semagacestat一度進(jìn)入III期，最后發(fā)現(xiàn)治療組表現(xiàn)比安慰劑組更糟糕，而且增加了皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。類(lèi)型研發(fā)單位適應(yīng)癥狀態(tài)MEDI0639Anti-DLL4單抗MedImmune實(shí)體瘤PhaseIdemcizumabAnt
8、i-DLL4單抗OncoMedPharma實(shí)體瘤PhaseIbOMP-59R5Anti-Not
