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《信號(hào)通路與心臟發(fā)育的關(guān)系》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在學(xué)術(shù)論文-天天文庫(kù)。
1、信號(hào)通路與心臟發(fā)育的關(guān)系【關(guān)鍵詞】Notch信號(hào);心臟發(fā)育 細(xì)胞發(fā)育受到自身或外在的、近程或遠(yuǎn)程的信號(hào)調(diào)控，其中細(xì)胞之間的相互通訊在細(xì)胞發(fā)育中扮演重要角色[1]。在調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的若干信號(hào)通路中，Notch是相鄰細(xì)胞之間互相通訊進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞發(fā)育的典型信號(hào)通路，并且越來(lái)越多的證據(jù)表明Notch信號(hào)介導(dǎo)的細(xì)胞間通訊在心臟發(fā)育過(guò)程中起重要作用，Notch信號(hào)通路的突變會(huì)導(dǎo)致小鼠和人類心臟發(fā)育異?！，F(xiàn)將Notch信號(hào)通路與心臟發(fā)育的關(guān)系綜述如下?！ ?Notch信號(hào)通路的分子組成 Notch信號(hào)通路的構(gòu)成：完整的Notch信號(hào)通路由Notch受體、Notch配體和細(xì)胞
2、內(nèi)效應(yīng)分子CSL(CBF1、SuppressorofHairless、Lag-1)，而CBF1、SuppressorofHairless、Lag-1是這個(gè)蛋白在哺乳動(dòng)物、果蠅、線蟲的不同名稱)DNA結(jié)合蛋白等效應(yīng)物、Notch的調(diào)節(jié)分子等組成?！ ?.1Notch受體是一個(gè)相對(duì)分子量為30000的Ⅰ型膜蛋白，大約由2500個(gè)氨基酸組成，羥基端在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，氨基端在細(xì)胞外。根據(jù)與細(xì)胞膜的關(guān)系大體上可分為胞外區(qū)、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)(Notch15intracellulardomain，NICD)三部分。胞外區(qū)和NICD均高度保守。胞外區(qū)包含一組串聯(lián)排列的表皮生長(zhǎng)因子樣重
3、復(fù)序列(epidermalgrowthfactor-likerepeats，EGFR)和3個(gè)Lin/Notch重復(fù)序列。EGFR在Notch受體和配體結(jié)合中起關(guān)鍵作用，在果蠅中Notch受體的第11位和12位EGFR介導(dǎo)了其與配體結(jié)合。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)4種受體(Notch1-4)，其區(qū)別主要是EGFR重復(fù)序列。這些基因的表達(dá)遍及胚胎發(fā)育過(guò)程的各個(gè)組織，以及成熟組織中具有增殖能力的細(xì)胞層?？缒喕缒^(qū)、RAM序列、CDC10/錨蛋白重復(fù)序列、NCR(NotchCytokineResponseregion)、PEST、多聚谷氨酰胺序列等結(jié)構(gòu)域。CD
4、C10/錨蛋白重復(fù)序列是Notch分子中最保守和最基本的結(jié)構(gòu)域，它不僅與其他蛋白分子直接作用，還具有反式激動(dòng)功能。NCR結(jié)構(gòu)域具有細(xì)胞因子特異性。PEST結(jié)構(gòu)域與蛋白降解有關(guān)[2]。果蠅Notch和哺乳動(dòng)物Notch1-3還有核定位信號(hào)和OPA序列?！ ?.2Notch配體與受體一樣為Ⅰ型跨膜蛋白。果蠅Notch配體有2個(gè)同源物Delta和Serrate，線蟲的Notch配體為L(zhǎng)ag2，故又稱Notch配體為DSL蛋白。脊椎動(dòng)物體內(nèi)也發(fā)現(xiàn)了多個(gè)Notch配體，與Delta同源性高的稱為Delta樣分子，與Serate同源性高的被稱為Jagged。目前，發(fā)現(xiàn)人類
5、的Notch配體有Delta-like1、3、4和Jagged1、2配體，15DSL結(jié)構(gòu)域在進(jìn)化中高度保守，是配體與受體結(jié)合、激活Notch信號(hào)所必需的[3]。這些配體均是單次跨膜糖蛋白，其胞外區(qū)含有數(shù)量不等的EGFR樣重復(fù)序區(qū)，N端由一個(gè)結(jié)合Notch受體所必需的DSL基序，Notch配體的胞內(nèi)域較短，只有70-215個(gè)氨基酸殘基，功能目前不清楚。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，Delta1的胞內(nèi)域能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制?！ ?.3細(xì)胞內(nèi)效應(yīng)分子CSLDNA結(jié)合蛋白CSL蛋白是一種DNA結(jié)合蛋白，是Notch信號(hào)通路中關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子。CSL是脊椎動(dòng)物中的CBF1、果蠅中
6、的Su(H)及線蟲中的Lag-1等轉(zhuǎn)錄因子的縮寫，作為Notch信號(hào)通路中的初級(jí)效應(yīng)分子，NICD進(jìn)入細(xì)胞核后，其Rel同源區(qū)N端的B折疊結(jié)構(gòu)域與Notch的活化形式NICD結(jié)合形成NICD-CSL復(fù)合體，此復(fù)合體再通過(guò)CSL分子的RHR及其N端的32-435位氨基酸殘基與GTGC～AA序列結(jié)合，進(jìn)而激活靶基因的表達(dá)[4]。研究表明Notch信號(hào)的靶基因多為堿性螺旋-環(huán)-螺旋類轉(zhuǎn)錄因子(basichelix-loop-helix，bHLH)，如哺乳動(dòng)物中的HES(hairy/enhancerofsplit)、果蠅中的E(spl)(enhancerofsplit
7、)等[5]?！ ?Notch信號(hào)通路 Notch信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的特點(diǎn)是不需要第二信使和蛋白激酶的參與，就可直接接受臨近細(xì)胞的信號(hào)并傳到細(xì)胞核，激活相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，這種傳導(dǎo)方式雖放大效率低，但特異性強(qiáng)，可基本避免其他信號(hào)的干擾。Notch配體與受體結(jié)合后，在TACE(Tumornecrosisfactorα-converting15enzyme,TACE)作用下，Notch受體于細(xì)胞膜外被酶切，釋放出和Notch配體連接的胞外部分J。隨后在y一分泌酶的作用下，胞內(nèi)段被酶切，形成可溶性的NICD轉(zhuǎn)移至核內(nèi)，通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子CLS而調(diào)節(jié)基因表達(dá)。CSL作為Not
8、ch信號(hào)通路的初級(jí)效應(yīng)分子，通過(guò)其N端
