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《臨床醫(yī)學(xué)論文-信號(hào)通路與乳腺發(fā)育及乳腺癌發(fā)生的關(guān)系》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、臨床醫(yī)學(xué)論文■信號(hào)通路與乳腺發(fā)育及乳腺癌發(fā)生的關(guān)系【關(guān)鍵詞】Hedgehog信號(hào)通路?乳房?乳腺腫瘤細(xì)胞間通訊是發(fā)育中的重要事件。大量的研究表明，Hedgehog信號(hào)通路對(duì)于動(dòng)物的止常胚胎發(fā)冇和器官形成具有重要作用。其調(diào)節(jié)異?？蓪?dǎo)致嚴(yán)重的疾病，包括各種發(fā)育缺陷和癌癥等。木文就Hedgehog信號(hào)通路的組成及其與乳腺發(fā)育和乳腺癌發(fā)生的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。1Hedgehog信號(hào)通路Hedgehog基因編碼-?種分泌性信號(hào)蛋白，最早在果蠅屮作為體節(jié)極性基因被發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)其同源基因有3個(gè)，分別為Sonichedgehog(Shh)、Indianhedgehog
2、(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)。Hedgehog(Hh)蛋白家族成員均曲2個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：氨基端(HhN)和竣基端(HhC)，其中HhN具冇Hh蛋白的信號(hào)活性，IfuHhC則具冇自身蛋白水解酶活性及膽同醇轉(zhuǎn)移酶功能。Hedgehog編碼的前體蛋白合成后并無(wú)生物學(xué)活性，只有通過(guò)前體蛋白C未端的一部分氨基酸的口身磷酸化作用，切除了C末端后剩下的N末端片段經(jīng)雙重脂質(zhì)修飾后才有活性［1、2］。修飾后的Hh配體在類(lèi)似于轉(zhuǎn)運(yùn)子功能的跨膜蛋口Dispatched的幫助下，將其從胞內(nèi)釋放出來(lái)，作用于它的效應(yīng)細(xì)胞［3］。效應(yīng)細(xì)胞膜上有兩種受體,即Patched(
3、Ptc)和Smoothencd(Smo)。受體Ptch由腫瘤抑制基因Patched編碼,由12個(gè)跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成,能與配體直接結(jié)合,對(duì)Hedgehog信號(hào)通路起負(fù)調(diào)控作用。在脊椎動(dòng)物中,Ptch有2種,Ptchl和Ptch2,它們均在Hh效應(yīng)細(xì)胞中表達(dá)。受體Smo由原癌基因Smoothened編碼，與G蛋白偶聯(lián)受體同源，曲7個(gè)跨膜區(qū)的單一肽鏈構(gòu)成，它的功能受P【ch的影響。關(guān)于Ptch與Smo的作用機(jī)制目前存在多種假說(shuō)，總的來(lái)說(shuō)，在缺少Hh配體時(shí),Ptch抑制Smo的功能；Hh配體存在時(shí),Ptch與Hedgehog結(jié)合，從而解除Ptch對(duì)Smo的抑制,引起H
4、edgehog信號(hào)通路的激活［4］。在脊椎動(dòng)物中,Hedgehog信號(hào)通路的胞內(nèi)信號(hào)分了為Gli基因家族，目前已鑒定出3個(gè)成員，分別為GlibG112和Gli3oGli蛋口是分子量較大的多功能轉(zhuǎn)錄因子(1000個(gè)氨基酸以上),它的家族成員只有在維持全長(zhǎng)吋才具有轉(zhuǎn)錄激活子的功能，啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄；當(dāng)竣基端被蛋白酶水解后，就形成了轉(zhuǎn)錄抑制子，抑制下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)直接影響G1i蛋白的命運(yùn)。實(shí)驗(yàn)證明，在缺少配體時(shí)，G1i通過(guò)與Costal2>Fused、Su(fu)形成一個(gè)大的蛋白復(fù)合物，與微管組織結(jié)合，Gli蛋口經(jīng)蛋口酶剪切，C端片段轉(zhuǎn)運(yùn)
5、到細(xì)胞核內(nèi)，執(zhí)行轉(zhuǎn)錄抑制了功能；配體存在時(shí)，配體與Ptch結(jié)合，從而解除對(duì)Smo的抑制，Gli從大的復(fù)合物中釋放出來(lái)，全長(zhǎng)Gli轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄［5］。1Hedgehog信號(hào)通路與乳腺的發(fā)育乳腺是一種源于皮膚的器官，由一個(gè)管狀系統(tǒng)組成，它的生長(zhǎng)、發(fā)育與功能分化需要上皮上皮以及上皮間質(zhì)基質(zhì)的相互作用，而上皮間質(zhì)的信號(hào)傳導(dǎo)在器官形成過(guò)程中具有重要作用［6］。已有研究表明，上皮間質(zhì)Z間的Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)在肺、腸、毛囊和牙的發(fā)育中具有重要作用。在此研究基礎(chǔ)上，David等提岀了一個(gè)Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)模型，即Hedgehog信號(hào)源自上皮，其靶
6、標(biāo)為鄰近的間質(zhì)，通過(guò)在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)的Ptch受體和Gli轉(zhuǎn)錄因子，促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的增殖和分化，同時(shí)又反過(guò)來(lái)驅(qū)動(dòng)乳腺上皮細(xì)胞的增殖［6］。也有證據(jù)表明，妊娠期和泌乳期的乳腺中存在直接的上皮上皮間的Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)?？俍,在乳腺止常發(fā)育過(guò)程中，Hedgehog信號(hào)通路是介導(dǎo)上皮間質(zhì)相互作用的一個(gè)重要信號(hào)系統(tǒng)。目前關(guān)于Hedgehog信號(hào)通路在乳腺發(fā)育中的作用的研究主要集中于Ihh、Shh、Ptchl與Gli2°從已有實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以推斷,Ihh、Ptchl與Gli2可能是調(diào)節(jié)乳腺發(fā)育的Hedgehog信號(hào)通路的主要成員。小鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明［7］,Ptchl位點(diǎn)單
7、體不足（基因功能缺失）會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的乳腺導(dǎo)管的組織缺陷，主要表現(xiàn)為導(dǎo)管異常增牛，出現(xiàn)增厚管壁，但這種缺陷在妊娠后期和泌乳期會(huì)得到恢復(fù)。這種表型逆轉(zhuǎn)與Ihh的表達(dá)水平提高有關(guān)。妊娠早期和晚期Ihh在乳腺導(dǎo)管和發(fā)育的腺泡中表達(dá)量較高，泌乳期表達(dá)量最高。Ptchl與Ihh的表達(dá)基本一致，妊娠期和泌乳期表達(dá)量增加，而在乳腺進(jìn)入衰退期的前兒天檢測(cè)不到，到乳腺重建期又開(kāi)始表達(dá)。在整個(gè)乳腺發(fā)育過(guò)程中Ptchl在上皮和周?chē)g質(zhì)（或圍管基質(zhì)）屮表達(dá)，Ihh限定在上皮屮表達(dá)，表明在乳腺發(fā)育過(guò)程屮存在自分泌和旁分泌的Hedgehog信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制［7、8］。原位雜交結(jié)果表明，在小鼠乳腺發(fā)
8、育的任何時(shí)期Shh缺少表
