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1、Sox9基因治療椎間盤退變的研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】椎間盤退變性疾病椎間盤退變性疾病(discdegenerationdisease,DDD)是一種發(fā)病率及致殘率極高的疾病，常引起以頸肩腰腿疼痛為主要表現(xiàn)的臨床癥候群，據(jù)資料表明，DDD患者占美國(guó)骨科住院人數(shù)的1/3以上，目前對(duì)DDD的常規(guī)治療方法包括藥物治療、理療、臥床休息、類固醇注射封閉以及手術(shù)治療等。但是，這些措施僅能夠改善疾病的臨床癥狀，并不能從根本上減緩或終止退變的進(jìn)程。因此，進(jìn)一步研究椎間盤退變的發(fā)生機(jī)制，試圖從分子水平上對(duì)椎間盤退變進(jìn)行調(diào)控，從而對(duì)椎間盤退變進(jìn)行治療是非常有價(jià)值
2、的。以往對(duì)DDD發(fā)生機(jī)制的研究主要集中在椎間盤的生物力學(xué)改變、椎間盤的自身免疫因素、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡失衡及椎間盤的營(yíng)養(yǎng)障礙等幾方面。近期的研究顯示，Sox家族的Sox9基因很可能與椎間盤退變有著密切的關(guān)系，現(xiàn)將其相關(guān)研究情況作一綜述。1椎間盤退變與膠原改變椎間盤內(nèi)含有大量的膠原，其中Ⅰ、Ⅱ型膠原是最主要的膠原，約占總量的80%，其次是Ⅵ型膠原，占10%~20%。在正常情況下，Ⅰ型膠原主要存在于外層纖維環(huán)，Ⅱ型膠原則主要分布在髓核和軟骨終板。Ⅱ型膠原，在椎間盤中央含量最高，到邊緣則逐漸減少，而Ⅰ型膠原則剛好相反。而且膠原在椎間盤內(nèi)的分
3、布情況并不隨年齡的增長(zhǎng)而改變。但是，隨著椎間盤的退變，膠原的構(gòu)成情況卻發(fā)生了變化。在退變的早期，正常類型的膠原在它們的分布范圍有增加的趨勢(shì)，提示在退變?cè)缙谧甸g盤存在一過(guò)性修復(fù)反應(yīng)，這一點(diǎn)已經(jīng)在核中軟骨細(xì)胞的Ⅱ型膠原mRNA增強(qiáng)表達(dá)得到證實(shí)［1］。髓核中，Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅵ型膠原含量也有增加，Ⅰ型膠原在纖維環(huán)中也呈增加趨勢(shì)。隨退變程度的加重，膠原的性質(zhì)發(fā)生了改變，Ⅰ型膠原開始出現(xiàn)在髓核中，軟骨終板喪失了Ⅱ型膠原的表達(dá)。Ⅳ型和Ⅹ型膠原也在髓核中出現(xiàn)，膠原成分的改變說(shuō)明髓核內(nèi)軟骨樣細(xì)胞表型發(fā)生變化，可能失去了軟骨特征而出現(xiàn)骨化現(xiàn)象。最后，膠原的
4、翻譯后修飾出現(xiàn)非酶糖化或脂質(zhì)過(guò)氧化作用，交聯(lián)增加。以上種種變化最終導(dǎo)致椎間盤細(xì)胞外環(huán)境的破壞，椎間盤的彈性和膨脹時(shí)的抵抗力減弱，這種改變極難自行修復(fù)。2Sox家族及Sox9基因1990年，Berta等［2］在人類和小鼠中克隆了睪丸決定因子SRY基因，人們發(fā)現(xiàn)SRY基因產(chǎn)物含有的一個(gè)保守區(qū)與一種染色體蛋白HMG-1和HMG-2中的DNA結(jié)合基序非常相似。HMG框是一個(gè)長(zhǎng)約79個(gè)氨基酸的DNA結(jié)合基序，根據(jù)該HMG框的保守性，由此命名了編碼一類新的轉(zhuǎn)錄因子的基因家族，稱為Sox家族，該家族特點(diǎn)為其所編碼的蛋白質(zhì)與HMG框有60%同源性。2
5、000年，Girard等［3］人利用已經(jīng)克隆的Sox基因全長(zhǎng)序列和大量的完整的HMG基序?qū)ox基因家族的分類進(jìn)行了詳細(xì)的研究，他們提出Sox基因家族可以分為A~J十個(gè)亞族。同一亞族內(nèi)不同基因間在HMG基序內(nèi)的相似性在80%以上；不同亞族間的相似性就低于這個(gè)數(shù)字。另外，同一亞族中同一Sox基因在脊椎動(dòng)物中不僅在HMG基序區(qū)存在同源性而且在其他區(qū)也存在較大的相似民生。在哺乳動(dòng)物發(fā)育過(guò)程中，Sox基因在廣泛范圍內(nèi)表達(dá)。Sox1，Sox2，Sox3，Sox9和Sox11在神經(jīng)組織中主同水平表達(dá)；Sox9在軟骨組織中和性腺中表達(dá)；Sox2亦在
6、雞胚胎的晶狀體和腸的表皮細(xì)胞中表達(dá)。Sox9基因是Sox基因家族成員之一，1994年，Zanaria等［4］克隆了Sox9基因，發(fā)現(xiàn)它與SRY的HMG框區(qū)域的同源性大于60%，基因定位于染色體17q24Ⅱ~25Ⅰ區(qū)段內(nèi)，在男性睪丸的發(fā)育中與SRY基因相同，作為轉(zhuǎn)錄因子而調(diào)控其下游基因的表達(dá)。SRY基因并不是直接調(diào)節(jié)睪丸的發(fā)育而是通過(guò)Sox9共同作用才發(fā)生作用。Foster等［5］將從三個(gè)獨(dú)立文庫(kù)中分離得到的cDNA克隆序列組裝出Sox9的復(fù)合轉(zhuǎn)錄單位，其長(zhǎng)度為3934bp，Sox9基因具有一個(gè)開放閱讀框架（ORF），該框架能夠編碼5
7、09個(gè)氨基酸，其中104~182位的79個(gè)氨基酸殘基編碼HMG盒，與SRY基因的HMG盒編碼序列同源性高達(dá)71%；除此之外，在其所編碼的Sox9蛋白C端約1/3處有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和絲氨酸的區(qū)域，該區(qū)域類似于某些轉(zhuǎn)達(dá)錄因子的反式激活域（transactivation/transcriptionactivationdomain,TA域），這一非酸性區(qū)域在進(jìn)化上相當(dāng)保守，很可能Sox9蛋白因含有HMG盒樣DNA結(jié)合基序及該TA域而具有轉(zhuǎn)錄因子活性。3Sox9基因與椎間盤退變椎間盤的退變與其內(nèi)部的細(xì)胞外基質(zhì)的改變有密切的聯(lián)系。椎間盤的
8、細(xì)胞外基質(zhì)主要由抵抗張力的膠原和抵抗壓力的蛋白多糖共同組成，而細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定是椎間盤結(jié)構(gòu)和功能的基礎(chǔ)。因此椎間盤內(nèi)膠原變化，包括膠原的成分和構(gòu)象改變必將影響椎間盤的生物學(xué)性質(zhì)，并且更易造成椎間盤退變［6、7］。Nerl
