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1、大電導鈣激活鉀通道與腫瘤論文【關(guān)鍵詞】大電導鈣激活鉀通道；腫瘤離子通道在正常組織和腫瘤組織中的差異性表達，成為了現(xiàn)在腫瘤研究的一個新的熱點。近來，研究者將鉀通道表達和已知的癌基因活性聯(lián)系起來，認為某些鉀通道與癌癥的發(fā)生和進展直接相關(guān)。大電導鈣激活鉀通道（large-conductanceCa2+-activatedK+channels，BKCa）是鈣激活鉀通道（Ca2+-activatedK+channels，KCa）的家族成員之一，大量研究表明，BKCa選擇性地表達于多種組織來源的腫瘤細胞.freelRNA水平呈正相關(guān)，用r-
2、IbTX,ChTX阻滯鉀通道或者使細胞停止在G1早期、G1末期、S期時都誘導產(chǎn)生輕微的去極化，并且在S期累積細胞，但沒有誘導細胞增殖。因此，BK通道的表達依賴細胞周期，而且似乎S期多于G1期，但是這些鉀通道細胞增殖沒有影響，因為他們在膜電位中起較小的作用。相反，Basrai等［13］認為iberiotoxin在細胞外低鉀時對星性細胞瘤細胞增殖無影響，但在細胞外高鉀時，則能夠完全抑制細胞增殖。2.2BKCa與鈣離子內(nèi)流鈣離子是與眾多蛋白接觸的第二信使，參與許多信號傳導通路的調(diào)節(jié)。鈣離子與細胞周期蛋白相結(jié)合，如S100A4蛋白，使控
3、制細胞周期G1期到S期的抑制蛋白失活，向G2到M期轉(zhuǎn)化，從而使細胞增殖。Kraft等［14］采用全細胞電壓鉗技術(shù)研究1321N1人神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞，用內(nèi)部灌流鈣離子和外用BK通道的開放劑根皮素來代替BK通道電流的激活閾值，使其更接近膜的負電位約m30mV，即細胞靜息電位，當膜電位去極化的時候，可引出BK通道電流。在經(jīng)根皮素處理后，1321N1細胞內(nèi)鈣離子的濃度從235-19nM升高至472-25nM，但1321N1細胞的遷移速率自（22.2±2.1）μmol/L下降至（11.7±1.2）μmol/L。其機制可能是應用BK通道開放劑
4、后，鉀離子外流增加，導致膜電位下降，鈣離子通過非電壓依賴的鈣離子通道進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)鈣離子濃度增加，細胞骨架發(fā)生改變，從而影響細胞的遷移。Roger等［15］對不同的乳房上皮細胞的進行研究，使用iberiotoxin（一種特定的BKCa阻滯劑）并報道iberiotoxin敏感電流在人乳腺癌MCF-7、MDA-MB-231、MDA-MB-468、MDA-MB-435s細胞系和正常乳房上皮細胞的活性。Iberiotoxin和NS1619（一種BKCa的活性劑），在正常培養(yǎng)條件下，沒有阻止細胞的增殖或者細胞侵襲。但是，細胞外的AT
5、P將會誘導細胞內(nèi)的鈣離子濃度瞬間提高，顯示在細胞增殖上Iberiotoxin的作用減少?？偨Y(jié)出iberiotoxin敏感電流在基本的條件下和細胞增殖沒有關(guān)聯(lián)，但是當細胞內(nèi)的鈣離子密度增加時參與了細胞增殖。以上顯示，BKCa對腫瘤細胞的增殖和凋亡具有調(diào)節(jié)作用，這為腫瘤的靶向治療提供了一個新的作用靶點。3BKCa與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移侵襲力在關(guān)于腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌研究中，研究者發(fā)現(xiàn)阻止BKCa通道的作用可潛在地延遲或阻止乳腺癌轉(zhuǎn)移到大腦。用Iberiotoxin抑制乳腺癌細胞BKCa通道，阻止了其侵襲人的大腦微血管內(nèi)皮細胞的能力，并用Trans
6、endothelialmigration(TEM)測定法檢測，沒有發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌細胞表現(xiàn)出低于發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的乳腺癌細胞65%～70%的TEM，然而正常的乳腺癌細胞沒有檢測到TEM［10］。4BKCa的藥理相關(guān)性研究實驗證明有許多復合物可以直接激活BKCa通道，三苯氧胺［16］、硫化氫［17］能增加BKCa通道的活性。BKCa通道開放劑有Dehydrosoyasaponin-I,Maxikdiol,L-735334,NS-4,NS-1608,NS-1619,Nitrendipine，BMS-204352,NS-8,CGS-718
7、1及CGS-7184等［18］。BKCa通道阻滯劑有四乙胺（TEA）、北非蝎毒素、iberiotoxin、粉防己堿（Tet）等。Guyllaume等［16］用膜片鉗方法研究抗雌激素的三苯氧胺激活BK通道并刺激了MCF-7乳腺癌細胞的增殖，被四乙胺、北非蝎毒素、iberiotoxin阻止。總結(jié)出三苯氧胺作為BK通道的分子靶點和E2（17-β-estradiol）一樣在細胞外分子水平中起作用，三苯氧胺的作用點可能是通道自己的附屬β調(diào)節(jié)亞單位。Han等［19］用MTT法和流式細胞計量術(shù)海拉癌細胞株和人卵巢癌細胞系用BK通道阻滯劑四乙胺
8、（TEA）、粉防己堿Tet）和iberiotoxin(Ibtx)將細胞的增值阻止在G1期。5展望綜上所述，BKCa在多種組織來源的腫瘤細胞中表達或高表達，而在相應的正常組織不表達或低表達。國外研究表明BKCa在人黑色素瘤細胞中表現(xiàn)出增量調(diào)節(jié)，成為了人惡性腫瘤細胞
