《細(xì)胞自噬機(jī)制》ppt課件

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1、1細(xì)胞自噬機(jī)制主講人：晏劍虹克里斯汀·德·迪夫（ChristiandeDuve）比利時(shí)科學(xué)家ChristiandeDuve在上世紀(jì)50年代通過(guò)電鏡觀察到自噬體（autophagosome）結(jié)構(gòu)，并且在1963年溶酶體國(guó)際會(huì)議（CIBAFoundationSymposiumonLysosomes）上首先提出了“自噬”這種說(shuō)法。因此ChristiandeDuve被公認(rèn)為自噬研究的鼻祖。ChristiandeDuve也因發(fā)現(xiàn)溶酶體，于1974年獲得諾貝爾獎(jiǎng)大隅良典2016年，因“在細(xì)胞自噬機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”而獲得諾貝

2、爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。大隅教授的貢獻(xiàn)在于，他找到了酵母這種簡(jiǎn)單又與人體細(xì)胞相似的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停瑢?fù)雜的問(wèn)題化難為易了。大隅良典宮崎駿在酵母菌體內(nèi)(左側(cè))存在一個(gè)巨大的細(xì)胞器，名為液泡，其功能與人以及其他哺乳動(dòng)物體內(nèi)細(xì)胞內(nèi)的溶酶體相類似。于是他培養(yǎng)了經(jīng)過(guò)改造，缺乏液泡膜降解酶的酵母菌并通過(guò)饑餓的方法激活細(xì)胞的自噬機(jī)制。此時(shí)，當(dāng)這些酵母菌遭受饑餓時(shí)，吞噬小體開(kāi)始在液泡內(nèi)部大量聚集(右圖)。大隅良典的實(shí)驗(yàn)證明酵母菌內(nèi)部存在自噬現(xiàn)象。此后，大隅良典教授對(duì)數(shù)以千計(jì)的酵母菌變異樣本進(jìn)行了核對(duì)(右側(cè))，并從中找到了據(jù)信與自噬作用密

3、切相關(guān)的15組基因。凋亡與自噬表中可以看出，在過(guò)去的十年之中，幾乎每個(gè)生命科學(xué)家都知道“凋亡”這個(gè)概念并且有意無(wú)意將自己的研究工作與之掛鉤。自噬（autophagy）是繼凋亡（apoptosis）后，當(dāng)前生命科學(xué)最熱的研究領(lǐng)域，Pubmed記錄的文獻(xiàn)數(shù)量在最近4年呈爆炸式增長(zhǎng)，其中2006年以前相關(guān)文獻(xiàn)大約1500條。2007年是自噬研究有歷史意義的一年，召開(kāi)了第一次自噬國(guó)際會(huì)議，與會(huì)人員構(gòu)成自噬學(xué)術(shù)圈的奠基者，并且在各自領(lǐng)域宣傳和研究一些基本概念。2007年到20

4、10年9月短短三年文獻(xiàn)發(fā)表量達(dá)到大約4400條。我們堅(jiān)信在未來(lái)十年“自噬”也將會(huì)成為另一個(gè)“萬(wàn)金油”和生命科學(xué)的“閃亮新星”。在大隅良典發(fā)現(xiàn)細(xì)胞自噬的關(guān)鍵機(jī)制之后，研究局面豁然開(kāi)朗，相關(guān)論文發(fā)表量驟然上升。細(xì)胞自噬的定義細(xì)胞自噬(autophagy)是真核生物中進(jìn)化保守的對(duì)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)進(jìn)行周轉(zhuǎn)的重要過(guò)程。該過(guò)程中一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體(動(dòng)物）或液泡（酵母和植物）中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用。細(xì)胞自噬基本過(guò)程自噬基本過(guò)程：1.自噬前體的形成2.自噬體的形成3.自噬溶酶體的融合4

5、.自噬體的溶解內(nèi)涵體自噬內(nèi)涵體溶酶體自噬溶酶體自噬前體自噬體細(xì)胞自噬分類（根據(jù)進(jìn)入溶酶體途徑不同）巨自噬微自噬分子伴侶介導(dǎo)的自噬巨自噬內(nèi)外刺激誘導(dǎo)下，細(xì)胞通過(guò)自噬基因調(diào)控組裝自噬前體。自噬體包裹細(xì)胞質(zhì),細(xì)胞器或細(xì)菌等形成自噬體，在微管作用下，自噬體與溶酶體靠近，自噬體外層膜與溶酶體膜融合，包有內(nèi)層膜的自噬體進(jìn)入溶酶體，形成自噬溶酶體。繼而，自噬體內(nèi)膜被溶酶體酶降解，繼而內(nèi)容物被降解，營(yíng)養(yǎng)成分被細(xì)胞重新利用。微自噬主要集中于酵母。當(dāng)受到饑餓等刺激時(shí)，溶酶體膜局部凹陷，吞噬細(xì)胞質(zhì)或微體，形成自噬體。自噬體脫離溶酶

6、體膜，進(jìn)入溶酶體腔，由溶酶體酶降解，降解物質(zhì)被細(xì)胞再利用。分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）：胞質(zhì)內(nèi)蛋白結(jié)合到分子伴侶后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中，然后被溶酶體酶消化。CMA的底物是可溶的蛋白質(zhì)分子，在清除蛋白質(zhì)時(shí)有選擇性，而前兩者無(wú)明顯的選擇性。分子伴侶：一類在序列上沒(méi)有相關(guān)性但有共同功能的蛋白質(zhì)，它們?cè)诩?xì)胞內(nèi)幫助其他含多肽的結(jié)構(gòu)完成正確的組裝，而且在組裝完畢后與之分離，不構(gòu)成這些蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)執(zhí)行功能的組份自噬的特性1）自噬是細(xì)胞消化掉自身的一部分，即self-eating，初一看似乎對(duì)細(xì)胞不利

7、。事實(shí)上，細(xì)胞正常情況下很少發(fā)生自噬，除非有誘發(fā)因素的存在。這些誘發(fā)因素很多，也是研究的熱門。既有來(lái)自于細(xì)胞外的（如外界中的營(yíng)養(yǎng)成分、缺血缺氧、生長(zhǎng)因子的濃度等），也有細(xì)胞內(nèi)的（代謝壓力、衰老或破損的細(xì)胞器、折疊錯(cuò)誤或聚集的蛋白質(zhì)等）。由于這些因素的經(jīng)常性存在，因此，細(xì)胞保持了一種很低的、基礎(chǔ)的自噬活性以維持自穩(wěn)。2）自噬過(guò)程很快，被誘導(dǎo)后8min即可觀察到自噬體（autophagosome）形成，2h后自噬溶酶體（autolysosome）基本降解消失。這有利于細(xì)胞快速適應(yīng)惡劣環(huán)境。3）自噬的可誘導(dǎo)特性：表

8、現(xiàn)在2個(gè)方面，第一是自噬相關(guān)蛋白的快速合成，這是準(zhǔn)備階段。第二是自噬體的快速大量形成，這是執(zhí)行階段。4）批量降解：這是與蛋白酶體降解途徑的顯著區(qū)別5）“捕獲”胞漿成分的非特異性：由于自噬的速度要快、量要大，因此特異性不是首先考慮的，這與自噬的應(yīng)急特性是相適應(yīng)的。6）自噬的保守性：由于自噬有利于細(xì)胞的存活，因此無(wú)論是物種間、還是各細(xì)胞類型之間（包括腫瘤細(xì)胞），自噬都普遍被保留下來(lái)（誰(shuí)不喜歡留一手呢？）