肝星狀細(xì)胞活化的功能改變

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1、肝星狀細(xì)胞活化的功能改變關(guān)鍵詞：肝星狀細(xì)胞活化增殖細(xì)胞外基質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶細(xì)胞因子細(xì)胞收縮　　80年代初，Knook等[1]用膠原酶、鏈酶蛋白酶原位循環(huán)灌注法首先成功地分離了大鼠肝星狀細(xì)胞（舊稱貯脂細(xì)胞），從此人們開(kāi)始了肝星狀細(xì)胞的體外研究。隨著細(xì)胞學(xué)、分子生物學(xué)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展和應(yīng)用，人們對(duì)肝星狀細(xì)胞的研究和認(rèn)識(shí)不斷深入。目前認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞是肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)的主要來(lái)源細(xì)胞，肝星狀細(xì)胞活化是肝纖維化形成的關(guān)鍵[2,3]，而肝星狀細(xì)胞活化是一個(gè)形態(tài)、功能等改變的復(fù)雜過(guò)程。本文將近年來(lái)有關(guān)肝星狀細(xì)胞活化的重要功能改變的研究進(jìn)行綜述?！　?肝星狀細(xì)胞活化　　迄今

2、，肝星狀細(xì)胞活化尚無(wú)一個(gè)確切的定義。但它的主要特征是維生素A脂滴減少甚至消失，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加，細(xì)胞增大，向肌成纖維樣細(xì)胞轉(zhuǎn)化，表達(dá)平滑肌α-肌動(dòng)蛋白，增殖明顯，合成大量細(xì)胞外基質(zhì)等[4]。肝纖維化時(shí)，四氯化碳（CC14）誘導(dǎo)肝損傷3周后[5]及從正常人或其他動(dòng)物分離的原代培養(yǎng)7天后的肝星狀細(xì)胞或傳代的肝星狀細(xì)胞基本具有上述特征，這些細(xì)胞被認(rèn)為是活化的肝星狀細(xì)胞。一般認(rèn)為，肝星狀細(xì)胞活化可分為兩個(gè)步驟：（1）啟動(dòng)：對(duì)促增生和纖維化的細(xì)胞因子反應(yīng)增強(qiáng)。（2）后續(xù)活化：對(duì)細(xì)胞外微環(huán)境變化反應(yīng)加劇。由于炎癥反應(yīng)在肝星狀細(xì)胞活化中起重要作用，因此，近年來(lái)有人將肝星狀細(xì)胞活化

3、分為炎癥前期、炎癥期、炎癥后期[3]。很多因素參與肝星狀細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)，其中細(xì)胞因子起主要作用。　　2肝星狀細(xì)胞活化的功能改變　　2.1細(xì)胞增殖　　細(xì)胞增殖是肝星狀細(xì)胞活化的重要特征之一。Davis等[6]觀察了原代培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞增殖情況，發(fā)現(xiàn)新分離的細(xì)胞培養(yǎng)7天后才開(kāi)始分裂、增殖，同時(shí)伴有維生素A脂滴減少，并發(fā)現(xiàn)傳代肝星狀細(xì)胞增殖活躍。Shiratori等[7]分離了CC14誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)性肝纖維化大鼠和正常大鼠的肝星狀細(xì)胞，結(jié)果兩者的細(xì)胞得率分別為（2.3±0.8）×106和（1.2±0.37）×106個(gè)/克肝組織，肝纖維化大鼠的肝星狀細(xì)胞顯著多于正常大鼠。肝星

4、狀細(xì)胞活化增殖的機(jī)制不明，一些具有促分裂作用的細(xì)胞因子可能起重要作用。據(jù)報(bào)道，內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、血小板源生長(zhǎng)因子（PDGF）等能促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖，其中PDGF是使肝星狀細(xì)胞增殖最有效的細(xì)胞因子[8]。PDGF分為三個(gè)亞型，即PDGF-AA、PDGF-AB、PDGF-BB，而以PDGF-BB對(duì)肝星狀細(xì)胞增殖作用最強(qiáng)。其機(jī)制可能為，PDGF與相應(yīng)受體結(jié)合后激活磷脂酶C，促進(jìn)磷脂肌醇二磷酸生成二酰甘油和1,4,5-二磷酸肌醇，二酰甘油激活蛋白激酶C，后者活化Na+/H+離子流交換，細(xì)胞內(nèi)pH值升高，細(xì)胞內(nèi)的堿性化是某些RNA轉(zhuǎn)

5、錄和蛋白質(zhì)合成的必要條件之一。蛋白激酶C還可使許多蛋白質(zhì)磷酸化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)，而1,4,5-三磷酸肌醇可引起細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，增加細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度，加快細(xì)胞內(nèi)DNA合成和有絲分裂，促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)化?！　?.2合成大量細(xì)胞外基質(zhì)　　正常情況下，肝星狀細(xì)胞合成一定量的細(xì)胞外基質(zhì)，合成的膠原蛋白有Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ型；粘性蛋白有板層素、纖維連接蛋白、內(nèi)皮素、腱蛋白、波浪蛋白、分區(qū)蛋白；蛋白多糖有透明質(zhì)酸等。其中膠原以Ⅲ、Ⅳ型為主，而Ⅰ型較少。肝纖維化時(shí)大量細(xì)胞外基質(zhì)在Disse間隙沉積，而肝星狀細(xì)胞是肝纖維化細(xì)胞外基質(zhì)的主產(chǎn)細(xì)胞，提示肝星狀

6、細(xì)胞活化能合成大量細(xì)胞外基質(zhì)。肝纖維化時(shí)Disse間隙的大量細(xì)胞外基質(zhì)以膠原為主，尤以Ⅰ型膠原為主，因此對(duì)Ⅰ型膠原的研究較多。Shiratori等[7]以3H-脯氨酸摻入法測(cè)定肝星狀細(xì)胞的膠原合成，結(jié)果從正常大鼠分離的肝星狀細(xì)胞膠原合成為每天（2930±728）cpm/3×106個(gè)細(xì)胞，而CC14誘導(dǎo)的肝纖維化大鼠的肝星狀細(xì)胞膠原合成為每天（18539±429）cpm/3×106個(gè)細(xì)胞。Ikeda等[9]發(fā)現(xiàn)肝纖維化模型大鼠肝星狀細(xì)胞合成的膠原是正常大鼠的2.7倍。IP-2）是一種重要的趨化因子，Sprenger等[17]用腫瘤壞死因子（TNF）-α作為刺激因素用

7、酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定了培養(yǎng)的肝星狀細(xì)胞上清液的MIP-2，結(jié)果顯示，活化的肝星狀細(xì)胞顯著高于培養(yǎng)早期的肝星狀細(xì)胞。單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）是一種誘發(fā)單核細(xì)胞趨化和活化的因子，Marra等[18]發(fā)現(xiàn)，慢性活動(dòng)性肝炎患者的肝臟MCP-1明顯高于正常人。肝星狀細(xì)胞活化還能表達(dá)或分泌轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β、TNF-α、肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子、成纖維細(xì)胞因子、白介素-6等細(xì)胞因子[3]。　　2.5細(xì)胞收縮　?。?）肝星狀細(xì)胞位于肝竇內(nèi)皮細(xì)胞與肝細(xì)胞之間的Disse間隙內(nèi)，就解剖位置而言，類似組織的外膜細(xì)胞；（2）肝星狀細(xì)胞表達(dá)肌細(xì)胞所具有的中間絲、結(jié)蛋白；（3）在某些情況下表達(dá)

8、平滑肌α-