惡性腫瘤淋巴管生成與轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展論文

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1、惡性腫瘤淋巴管生成與轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】腫瘤；淋巴管；淋巴轉(zhuǎn)移【摘要】淋巴道轉(zhuǎn)移是腫瘤轉(zhuǎn)移的重要途徑，也是判斷預(yù)后的重要依據(jù).隨著淋巴管生成因子及許多淋巴管特異性標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，腫瘤新生淋巴管調(diào)控與淋巴道轉(zhuǎn)移機(jī)制研究得以深入開展.大量的研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤和瘤周組織內(nèi)存在新生的淋巴管，新生的淋巴管密度和淋巴管標(biāo)記物的表達(dá)強(qiáng)度均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān).這為揭示惡性腫瘤淋巴道轉(zhuǎn)移機(jī)制和開發(fā)淋巴管靶向治療提供了重要的研究途徑.現(xiàn)就近年來腫瘤淋巴管生成與轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作一綜述.【關(guān)鍵詞】腫瘤；淋巴管；淋巴轉(zhuǎn)

2、移0引言惡性腫瘤的快速生長有賴于充足的血液供應(yīng)，而其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是通過血液和淋巴液.因此，對(duì)腫瘤微脈管系統(tǒng)的生成及其與腫瘤的生物學(xué)行為的研究一直倍受關(guān)注，其中對(duì)腫瘤血管生成的研究起步較早.freelAb對(duì)腫瘤淋巴管進(jìn)行免疫組化標(biāo)記，發(fā)現(xiàn)VEGFC的過度表達(dá)刺激腫瘤淋巴管生成并誘導(dǎo)瘤細(xì)胞向局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移［2］.研究發(fā)現(xiàn)，VEGFC和VEGFD均可與其受體VEGFR3結(jié)合，特異性地促進(jìn)新生淋巴管形成［3］.除VEGFC和VEGFD外，其他生長因子在淋巴管生成中亦起著一定的作用.胰島素樣生長因子（IGF）也可直

3、接誘導(dǎo)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，此過程不依賴于VEGFR3通路，而由IGF特異性受體介導(dǎo)［4］.值得一提的是腫瘤相關(guān)的炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞，也能表達(dá)VEGFC和VEGFD，可能在腫瘤淋巴管生成中具有重要作用［5］.1.2Podoplanin為一種Mr43000的膜蛋白，因最初發(fā)現(xiàn)表達(dá)在腎小球足突細(xì)胞而得名.起控制足細(xì)胞形成的作用.先前認(rèn)為它只表達(dá)于小淋巴管內(nèi)皮，目前研究顯示皮膚某些血管內(nèi)皮細(xì)胞也可表達(dá)Podoplanin，但其他器官和組織的血管內(nèi)皮未發(fā)現(xiàn)其表達(dá).因此，認(rèn)為該蛋白是目前較理想的淋巴管標(biāo)記物［

4、6］.1.3淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞透明質(zhì)酸受體1（LYVE1)LYVE1是位于淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞上的含有322個(gè)氨基酸殘基的膜蛋白.與CD44糖蛋白同源，均勻分布于淋巴管內(nèi)外腔面，可與細(xì)胞外基質(zhì)的葡萄糖胺聚糖透明質(zhì)酸結(jié)合，具有從組織攝取透明質(zhì)酸鹽并轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴液的作用.多數(shù)研究顯示LYVE1僅特異性地表達(dá)于腫瘤相關(guān)淋巴管內(nèi)皮和肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞.曾一度認(rèn)為其是淋巴管特異性的標(biāo)記物，但近期發(fā)現(xiàn)，腫瘤內(nèi)約有10%的LYVE1陽性脈管是血管［7］.2淋巴管生成的分子調(diào)節(jié)研究表明，VEGFC和VEGFD是目前公認(rèn)的主要淋巴管生

5、成因子.在轉(zhuǎn)基因鼠和其他體外模型已證實(shí)其主要通過VEGFR3信號(hào)途徑誘導(dǎo)淋巴管生成.最近Karkkainen等［8］發(fā)現(xiàn),完全缺乏VEGFC的鼠在出生前即死亡，而VEGFC呈不同形式缺陷的鼠出生后常產(chǎn)生腹腔乳糜液聚集，提示VEGFC的單一功能不全即可影響淋巴管的發(fā)育.VEGFC和VEGFD最初為一種前脯氨酸多肽產(chǎn)物，經(jīng)過蛋白水解處理可提高其與VEGFR3的親和力，主要呈現(xiàn)誘導(dǎo)淋巴管生成作用.Papoutsi等［9］對(duì)C6膠質(zhì)瘤及10AS胰腺癌細(xì)胞的研究表明，后者表達(dá)較高的VEGFC并能誘導(dǎo)淋巴管向腫瘤

6、內(nèi)部呈現(xiàn)放射狀生長，提示充足數(shù)量和質(zhì)量的淋巴管生成因子對(duì)腫瘤淋巴管的生長是非常重要的.以上研究表明，VEGFC既可產(chǎn)生于癌細(xì)胞，又可產(chǎn)生于基質(zhì)細(xì)胞，并通過自分泌或旁分泌模式發(fā)揮作用，當(dāng)其產(chǎn)生的量達(dá)一定程度時(shí)，即可誘導(dǎo)淋巴管生成，并介導(dǎo)癌細(xì)胞的淋巴道轉(zhuǎn)移.3腫瘤淋巴管生成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究均證實(shí)，癌細(xì)胞局部淋巴結(jié)播散為諸多實(shí)體腫瘤進(jìn)展的一種早期事件，而淋巴管又是癌播散的主要途徑.大量研究表明，腫瘤的新生淋巴管主要表現(xiàn)為瘤周和瘤內(nèi)兩部分.Skobe等［10］應(yīng)用基因轉(zhuǎn)染方法，使乳腺癌細(xì)胞表達(dá)VEGFC，然后

7、將其接種于裸鼠，結(jié)果證實(shí)，在轉(zhuǎn)VEGFC基因鼠腫瘤中，可見許多小淋巴管分布于腫瘤組織中，而對(duì)照鼠腫瘤中則只見淋巴管僅深入腫瘤約2mm，前者淋巴管密度大約是后者的4.6倍，VEGFR3的表達(dá)也相應(yīng)增多，并且這種增生的淋巴管中常包含腫瘤細(xì)胞.應(yīng)用免疫熒光染色方法也證實(shí)，表達(dá)VEGFC的腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的機(jī)會(huì)較對(duì)照組增加了60%以上，說明VEGFC可促進(jìn)腫瘤的局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移.Shields等［11］對(duì)原發(fā)性頭頸部鱗癌和黑色素瘤研究發(fā)現(xiàn)這些腫瘤內(nèi)的確存在淋巴管.采用淋巴管特異標(biāo)記物L(fēng)YVE1對(duì)口腔癌染色顯示

8、，腫瘤組織中含有高密度LYVE1陽性淋巴管，并與局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān).采用Podoplanin作為淋巴管標(biāo)記物對(duì)人體乳腺癌染色也顯示淋巴管生成與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移顯著相關(guān),提示瘤組織內(nèi)及瘤周可能具有新生淋巴管，并與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān).Kitadai等［12］用實(shí)時(shí)定量PCR(realtimequantitativePCR)方法檢測了39例胃癌活檢組織中VEGFC，VEGFD，VEGFR3，Podoplanin的mRNA表達(dá)水平，并Podoplanin免疫組化標(biāo)記LVD