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1、腫瘤淋巴管生成與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展作者：葉鴻飛 任為正 畢玉順【摘要】腫瘤淋巴管的生成在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起著至關(guān)重要的作用，由于長期以來缺乏特異性識(shí)別新生淋巴管的標(biāo)志物，腫瘤淋巴管生成的研究未引起人們足夠的重視，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于腫瘤相關(guān)血管生成的研究。近年來隨著淋巴分子生物學(xué)研究的深入，腫瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的進(jìn)展。許多研究證實(shí)了VEGF-C及VEGF-D對(duì)腫瘤淋巴管生成的調(diào)控作用，使得腫瘤淋巴管生成的研究開始成為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移研究的熱點(diǎn)?！娟P(guān)鍵詞】淋巴管生成血管內(nèi)皮生長因子腫瘤轉(zhuǎn)移 侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特
2、征，也是影響療效和導(dǎo)致患者死亡的主要原因。腫瘤發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移的途徑主要有：1）局部浸潤；2）體腔、體表直接種植；3）經(jīng)血管的血道轉(zhuǎn)移；4）經(jīng)淋巴管的淋巴轉(zhuǎn)移。其中淋巴轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移的初始階段，是確定臨床治療方案和預(yù)測(cè)腫瘤患者預(yù)后的重要依據(jù)。 淋巴轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤擴(kuò)散的重要途徑，腫瘤內(nèi)淋巴管存在與否，以及腫瘤內(nèi)是否存在淋巴管的新生尚未明確。由于長期以來缺乏特異性識(shí)別新生淋巴管的標(biāo)志物，腫瘤淋巴管生成的研究未引起人們足夠的重視，遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于腫瘤相關(guān)血管生成的研究。近年來隨著淋巴分子生物學(xué)研究的深入，腫瘤淋巴管的研究也
3、取得了令人鼓舞的進(jìn)展。許多研究證實(shí)了血管內(nèi)皮生長因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF-C）及VEGF-D對(duì)腫瘤淋巴管生成的調(diào)控作用，使得腫瘤淋巴管生成的研究開始成為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移研究的熱點(diǎn)。1 淋巴管內(nèi)皮標(biāo)志物1.1 血管內(nèi)皮生長因子受體-3 血管內(nèi)皮生長因子受體-3（vascularendothelialgrowthfactorreceptor3,VEGFR-3）又稱flt-4,是淋巴內(nèi)皮細(xì)胞上第１個(gè)被克隆的分子標(biāo)志。Bronislaw等［１］研究報(bào)道VEGFR-3僅表達(dá)于成人
4、淋巴管內(nèi)皮中，為淋巴管特異性的標(biāo)記物。1.2 podoplanin podoplanin表達(dá)于良性淋巴瘤和淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞、人體腎足細(xì)胞、成骨細(xì)胞、肺泡Ⅰ型上皮細(xì)胞和胸膜及胸腺上皮細(xì)胞，在皮膚淋巴管上也有強(qiáng)烈表達(dá)。王艷等［２］以podoplanin檢測(cè)肺的惡性腫瘤和炎性假瘤淋巴管生成情況，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)限于單一內(nèi)皮細(xì)胞層的薄壁淋巴管。1.3 6prox-1 prox-1主要表達(dá)于晶狀體、心臟、肝臟、胰腺和神經(jīng)系統(tǒng)等的非內(nèi)皮細(xì)胞，在成人正常組織、胚胎淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤組織的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞上也可檢測(cè)到。移除prox-1基因后，胚
5、胎發(fā)育時(shí)原始靜脈內(nèi)皮細(xì)胞生成淋巴管過程被阻斷，表明prox-1是淋巴管生成最基本的調(diào)控因子［３］。1.4 淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體 淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體（lymphalicvesselendotheilialhyaluronanreceptor1,LYVE-1）是一種特異性氨基葡聚糖透明質(zhì)酸受體，均勻分布在淋巴管的管腔面和基底面，可將透明質(zhì)酸通過淋巴內(nèi)皮轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴。Mouta等［4］認(rèn)為LYVE-1與prox-1聯(lián)合檢測(cè)會(huì)更好的標(biāo)志淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞。 其他標(biāo)記物如5’-核苷酸酶、橋粒蛋白（desmoplakin）、ly
6、p-1等，因缺乏嚴(yán)格的對(duì)比研究，能否作為淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞特異性標(biāo)記物尚待研究。2 腫瘤淋巴管生成和腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移2.1 淋巴管內(nèi)皮生長因子 目前對(duì)于VEGF-C／D促進(jìn)腫瘤淋巴管、血管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體機(jī)制尚未闡明。有研究認(rèn)為在腫瘤生長過程中由于缺氧或組織內(nèi)壓力增加等原因?qū)е耉EGF-C或VEGF-D分泌增多，通過與VEGFR-3的作用促進(jìn)淋巴管生成。Veikkola等［５］在VEGF-C156S（第156位半胱氨酸殘基突變?yōu)榻z氨酸，只能激活VEGFR-3，而不能使VEGFR-2活化）和VEGF-D轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中表
7、明，VEGF-C156S和VEGF-D均可促進(jìn)皮膚淋巴管增殖、管腔變大，證實(shí)通過VEGFR-3信號(hào)傳導(dǎo)可誘導(dǎo)淋巴管生成。該信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑為，VRP與VEGFR-3結(jié)合后導(dǎo)致其磷酸化并激活SHC蛋白，使后者的SH2區(qū)與PTB區(qū)結(jié)合而發(fā)生自身磷酸化，磷酸化的SHC蛋白可與調(diào)節(jié)蛋白Grb2的SH2區(qū)結(jié)合，并促進(jìn)Grb2的SH3區(qū)與尿嘌呤核苷酸釋放因子Soｓ結(jié)合形成復(fù)合體，此復(fù)合體形成后激活Ras信號(hào)傳導(dǎo)途徑，并最終誘導(dǎo)細(xì)胞的有絲分裂途徑。2.1.1 VEGF-C VEGF-C作為最早發(fā)現(xiàn)的淋巴管生成因子，可通過旁分泌模式調(diào)
8、節(jié)淋巴管的生長。Karkkainen等［６］發(fā)現(xiàn)完全缺乏VEGF-C的小鼠在出生前即死亡，而VEGF-C呈不同形式缺陷的小鼠出生后常產(chǎn)生腹腔乳糜液積聚，提示VEGF-C的單一功能不全即可影響淋巴管的發(fā)育。Simona等［７］采用膠原夾心實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF-C可以選擇性地誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞存活,促進(jìn)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞增生、遷移，形成管腔樣結(jié)構(gòu)；而
