腫瘤淋巴管生成與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的研究進展.doc

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1、腫瘤淋巴管生成與腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的研究進展作者:葉鴻飛 任為正 畢玉順【摘要】腫瘤淋巴管的生成在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中起著至關重要的作用,由于長期以來缺乏特異性識別新生淋巴管的標志物,腫瘤淋巴管生成的研究未引起人們足夠的重視,遠遠落后于腫瘤相關血管生成的研究。近年來隨著淋巴分子生物學研究的深入,腫瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的進展。許多研究證實了VEGF-C及VEGF-D對腫瘤淋巴管生成的調(diào)控作用,使得腫瘤淋巴管生成的研究開始成為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移研究的熱點?!娟P鍵詞】淋巴管生成血管內(nèi)皮生長因子腫瘤轉(zhuǎn)移  侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的基本特

2、征,也是影響療效和導致患者死亡的主要原因。腫瘤發(fā)生播散和轉(zhuǎn)移的途徑主要有:1)局部浸潤;2)體腔、體表直接種植;3)經(jīng)血管的血道轉(zhuǎn)移;4)經(jīng)淋巴管的淋巴轉(zhuǎn)移。其中淋巴轉(zhuǎn)移大多發(fā)生在腫瘤轉(zhuǎn)移的初始階段,是確定臨床治療方案和預測腫瘤患者預后的重要依據(jù)?! ×馨娃D(zhuǎn)移是惡性腫瘤擴散的重要途徑,腫瘤內(nèi)淋巴管存在與否,以及腫瘤內(nèi)是否存在淋巴管的新生尚未明確。由于長期以來缺乏特異性識別新生淋巴管的標志物,腫瘤淋巴管生成的研究未引起人們足夠的重視,遠遠落后于腫瘤相關血管生成的研究。近年來隨著淋巴分子生物學研究的深入,腫瘤淋巴管的研究也

3、取得了令人鼓舞的進展。許多研究證實了血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelialgrowthfactor,VEGF-C)及VEGF-D對腫瘤淋巴管生成的調(diào)控作用,使得腫瘤淋巴管生成的研究開始成為腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移研究的熱點。1 淋巴管內(nèi)皮標志物1.1 血管內(nèi)皮生長因子受體-3 血管內(nèi)皮生長因子受體-3(vascularendothelialgrowthfactorreceptor3,VEGFR-3)又稱flt-4,是淋巴內(nèi)皮細胞上第1個被克隆的分子標志。Bronislaw等[1]研究報道VEGFR-3僅表達于成人

4、淋巴管內(nèi)皮中,為淋巴管特異性的標記物。1.2 podoplanin podoplanin表達于良性淋巴瘤和淋巴管內(nèi)皮細胞、人體腎足細胞、成骨細胞、肺泡Ⅰ型上皮細胞和胸膜及胸腺上皮細胞,在皮膚淋巴管上也有強烈表達。王艷等[2]以podoplanin檢測肺的惡性腫瘤和炎性假瘤淋巴管生成情況,發(fā)現(xiàn)其表達限于單一內(nèi)皮細胞層的薄壁淋巴管。1.3 6prox-1 prox-1主要表達于晶狀體、心臟、肝臟、胰腺和神經(jīng)系統(tǒng)等的非內(nèi)皮細胞,在成人正常組織、胚胎淋巴管內(nèi)皮細胞或腫瘤組織的淋巴內(nèi)皮細胞上也可檢測到。移除prox-1基因后,胚

5、胎發(fā)育時原始靜脈內(nèi)皮細胞生成淋巴管過程被阻斷,表明prox-1是淋巴管生成最基本的調(diào)控因子[3]。1.4 淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體 淋巴管內(nèi)皮透明質(zhì)酸受體(lymphalicvesselendotheilialhyaluronanreceptor1,LYVE-1)是一種特異性氨基葡聚糖透明質(zhì)酸受體,均勻分布在淋巴管的管腔面和基底面,可將透明質(zhì)酸通過淋巴內(nèi)皮轉(zhuǎn)運至淋巴。Mouta等[4]認為LYVE-1與prox-1聯(lián)合檢測會更好的標志淋巴管內(nèi)皮細胞?! ∑渌麡擞浳锶?’-核苷酸酶、橋粒蛋白(desmoplakin)、ly

6、p-1等,因缺乏嚴格的對比研究,能否作為淋巴管內(nèi)皮細胞特異性標記物尚待研究。2 腫瘤淋巴管生成和腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移2.1 淋巴管內(nèi)皮生長因子 目前對于VEGF-C/D促進腫瘤淋巴管、血管生成及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的具體機制尚未闡明。有研究認為在腫瘤生長過程中由于缺氧或組織內(nèi)壓力增加等原因?qū)е耉EGF-C或VEGF-D分泌增多,通過與VEGFR-3的作用促進淋巴管生成。Veikkola等[5]在VEGF-C156S(第156位半胱氨酸殘基突變?yōu)榻z氨酸,只能激活VEGFR-3,而不能使VEGFR-2活化)和VEGF-D轉(zhuǎn)基因小鼠的研究中表

7、明,VEGF-C156S和VEGF-D均可促進皮膚淋巴管增殖、管腔變大,證實通過VEGFR-3信號傳導可誘導淋巴管生成。該信號通路傳導途徑為,VRP與VEGFR-3結(jié)合后導致其磷酸化并激活SHC蛋白,使后者的SH2區(qū)與PTB區(qū)結(jié)合而發(fā)生自身磷酸化,磷酸化的SHC蛋白可與調(diào)節(jié)蛋白Grb2的SH2區(qū)結(jié)合,并促進Grb2的SH3區(qū)與尿嘌呤核苷酸釋放因子Sos結(jié)合形成復合體,此復合體形成后激活Ras信號傳導途徑,并最終誘導細胞的有絲分裂途徑。2.1.1 VEGF-C VEGF-C作為最早發(fā)現(xiàn)的淋巴管生成因子,可通過旁分泌模式調(diào)

8、節(jié)淋巴管的生長。Karkkainen等[6]發(fā)現(xiàn)完全缺乏VEGF-C的小鼠在出生前即死亡,而VEGF-C呈不同形式缺陷的小鼠出生后常產(chǎn)生腹腔乳糜液積聚,提示VEGF-C的單一功能不全即可影響淋巴管的發(fā)育。Simona等[7]采用膠原夾心實驗發(fā)現(xiàn)VEGF-C可以選擇性地誘導淋巴細胞存活,促進淋巴內(nèi)皮細胞增生、遷移,形成管腔樣結(jié)構(gòu);而

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